前言
青光眼是一种以进行性视神经病变为特征的疾病，是全球不可逆视力损害和失明的主要原因之一。以视网膜神经节细胞（RGCs）逐渐退化为特征的视神经病变。根据前房角的结构，原发性青光眼可分为原发性开角型青光眼（POAG）和原发性闭角型青光眼（PACG）。据预测，全球青光眼的患病率将从 2013 年的约 6430 万人上升到 2040 年的 1.118 亿人。POAG 的全球合并患病率估计为 3.05%，而 PACG 为 0.50%。研究结果表明，POAG 在非洲裔人群中的发病率明显较高，而 PACG 在亚洲人群中最为普遍「1」。
在中国，青光眼同样是一个严重的公共卫生问题，其高致盲率给患者生活和社会医疗带来沉重负担。我国40岁以上人群青光眼的总患病率为1.5%~3.6%，PACG的患病率为0.5%~1.6%，POAG的患病率为0.7%~2.6%。年龄是原发性青光眼已知的重要危险因素之一，一项有关年龄与青光眼发病率相关性的荟萃分析结果显示，随人群年龄增加，青光眼发病率呈指数倍增加；随着中国老年人口占比不断上升，预计在2020至2050年，中国POAG病例数将增加58.25%，PACG病例数将增加73.33%「2」。
新型治疗药物及器械
传统上，青光眼治疗主要围绕降低眼压展开。然而，随着研究人员对该疾病有了更深入的了解，他们正在研究具有不同作用机制的新化合物。一些新兴化合物专注于神经保护，旨在保护对视觉传导至关重要的视网膜神经节细胞。其他化合物则寻求增强眼部灌注，尤其是对视神经的灌注。多项研究表明，神经保护和眼部灌注有可能成为减缓青光眼进展的可调节因素。
1.1 神经保护
ST266
一种首创的多靶点非细胞平台生物制剂，来源于对出生后废弃的足月胎盘羊膜上皮细胞的培养。鼻内给药可使药物通过筛板穿过血脑屏障。事实上，在临床前研究中发现，鼻内给药后，该药物在视神经组织中的浓度最高。在临床前研究中，给小鼠使用 ST266 后，与安慰剂相比，它减少了视神经炎症和视网膜神经节细胞的损失。研究表明， ST266 生物制剂通过释放各种营养因子，在青光眼中发挥神经保护作用。这些因子包括脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子和血小板衍生生长因子。该药物已完成用于青光眼治疗的 I 期临床试验，目前正在进一步研究中。虽然还需要更多研究，但 ST266 有望作为一种神经保护疗法，预防视网膜神经节细胞（RGC）损伤和视神经病变。
四氢大麻酚
四氢大麻酚（THC）在世界各国已被用作青光眼治疗药物。除了降低眼压的作用外，THC 还具有神经保护特性，并能改善眼部血流。四氢大麻酚是 THC 的合成形式，在一些欧洲国家已合法上市，并正在作为青光眼治疗药物进行研究。研究人员实验室最近进行的一项研究发现，单剂量的四氢大麻酚显著增加了视神经乳头的血流（且不影响其自身调节能力），但对眼压或眼灌注压（OPP）没有影响。虽然四氢大麻酚的具体作用机制仍有待进一步研究，但已表明大麻素会激活 CB1 受体，而该受体可引起血管舒张并降低血管阻力。
1.2 降低眼压
TODDD
TODDD 是一种非侵入性的局部装置，由柔软的水凝胶材料制成，设计用于放置在上眼睑下方。插入时无需麻醉剂、涂抹器或其他工具。该装置长 20 毫米、宽 8 毫米、厚 1 毫米，可使各种药物扩散到结膜中被吸收。几种青光眼药物，包括噻吗洛尔、溴莫尼定和前列腺素类似物，通过 TODDD 递送时都显示出了疗效。
装载噻吗洛尔的 TODDD：在一项研究中，研究人员对比了装载噻吗洛尔的 TODDD 与局部噻吗洛尔滴眼液在 90 天内对兔子降低眼压的效果。结果显示，眼压持续 3 个月下降 5.5 毫米汞柱（较基线降低 37%）。同一研究表明，TODDD 的全身吸收率低于 0.1 纳克 / 毫升，而局部噻吗洛尔滴眼液组为 8.49 纳克 / 毫升。在 90 天内，没有角膜或眼内刺激的记录。Vista
TODDD 的安全性和耐受性：为了评估安全性和耐受性，新英格兰视光学院完成了一项研究。在这项研究中，将未装载药物的 TODDD 连续 4 周放置在 14 人的上眼睑下。共有 10 人完成了研究，且均报告无视力变化或其他重大安全问题。值得注意的是，未完成研究的 4 人中有 3 人在 24 小时内退出，原因是装置稳定性问题导致不适。结果表明，该装置耐受性良好，且佩戴的前 24 小时内可预测其依从性。药物释放的有效性和持续时间研究仍在进行中。然而，有一项针对人类的噻吗洛尔研究表明，一个 TODDD 可连续 180 天释放药物。
OTX-TIC
OTX -TIC是一种装载了曲伏前列素的泪点塞，专门用于降低眼压。其依托的ELUTYX 技术是一种生物相容性和生物可降解的水凝胶基质，可封装药物以提供持续和局部的给药。局部给药的目的是促进药物的靶向给药并最大限度地减少全身暴露。ELUTYX 具有高度的生物相容性，且不含防腐剂。这种水凝胶网络是一种包裹药物颗粒的网状结构。给药时，水凝胶基质与水水合，然后药物颗粒开始溶解，将药物从水凝胶中向外扩散到周围的局部组织中。药物输送完成后，水凝胶会生物降解并从体内清除。该技术可以根据所需的治疗要求，提供从几天到几个月的缓释效果。多功能水凝胶平台可用于递送小分子和大分子重量的蛋白质。
使用27G或26G针头注射，植入虹膜角膜角。研究人员评估了该装置的疗效和留存率，研究结果显示 10 天后留存率为 100%，眼压降低 5.4 至 7.5 毫米汞柱，具体降幅取决于一天中的时间。然而，到第 30 天，留存率降至 42%，眼压降低幅度降至 14%。该产品尚未获得 FDA 的安全或有效性认证。
1.3 眼部灌注
NCX 470
NCX 470 是一种创新的第二代一氧化氮供体型前列腺素类似物，目前正在研发中。一氧化氮（NO）已被证明可通过常规途径降低眼压，并增加视神经乳头的灌注。同样，NCX 470 可能通过增强眼部灌注使青光眼患者受益。研究人员以卢美根为对照，比较了 NCX 470 的神经保护和眼部灌注效果。结果表明，NCX 470 增强了眼部血流，并改善了受缺血影响细胞的视网膜细胞功能。目前，NCX 470 正处于 3 期临床试验阶段。
1.4 基因治疗
基因治疗已成为全身及眼部各种疾病治疗的主要焦点「3」。（一个典型的例子是 Spark Therapeutics 公司的 Luxturna，首个获得 FDA 批准的眼部基因治疗药物，于 2019 年获批用于治疗 2 型莱伯先天性黑蒙症。）正在进行的基因治疗研究有望揭示青光眼及其进展的潜在机制。由于青光眼并非由单一基因突变引起，目前的基因治疗研究不仅旨在降低眼压，还致力于识别与青光眼发展相关的基因。
研究人员已成功使用基因治疗来增加眼前房的前列腺素水平。例如，一组研究人员使用重组腺相关病毒载体（rAAV）在血压正常的棕色挪威大鼠中引入了一种转基因。他们能够在 12 个月内实现 12.6% 至 43.2% 的剂量依赖性眼压降低，且无不良反应。这种方法增加了 COX2 和 PTGFR 基因的表达，从而提高了前列腺素水平和受体可用性。
PART 02
新型手术植入物
2.1 iDose TR
FDA于 2023 年 12 月批准了 iDose TR，这是一种前房内植入物，装载有曲伏前列素，旨在提供长达 3 年的持续青光眼治疗。在一项 2 期试验中，iDose TR 与每天两次使用的 0.5% 噻吗洛尔进行了对比。在 3 年时间里，该植入物显著降低了平均基线眼压，“慢释放” 设计的眼压降低幅度为 7.3 至 8 毫米汞柱，“快释放” 设计的降低幅度为 7.6 至 8.8 毫米汞柱。在同一时期，噻吗洛尔组的眼压降低了 7.3 至 7.9 毫米汞柱。此外，在 3 年试验期结束时，与使用噻吗洛尔的患者相比，植入该装置的患者中有更多人实现了眼压控制（植入组为 63% 至 69%，噻吗洛尔组为 45%）。一旦其效果减弱，可更换新的植入物，这有可能为患者提供长期治疗。根据Glaukos财报，自上市以来，iDose TR 产品收入稳定上升。2024年第一季度约为 100 万美元，第二季度约为 400 万美元，第三季度估计为 850 万美元。第四季度预测显示 iDose 的收入贡献约为 1200 万美元。
2.2 Durysta
Durysta 是一种可生物降解的植入物，含有 10 微克的贝美前列素，2020年获得FDA批准。该植入物基于 ARTEMIS 1 和 2 研究报告的疗效和安全性。其获批适应症为治疗原发性开角型青光眼和眼高压，且仅获准单次给药，因为在 3 期临床试验中重复给药与角膜不良反应有关。由于内皮细胞计数可能下降，该植入物禁用于眼部或眶周炎症患者、角膜异常患者（如内皮营养不良症）以及有角膜移植史的患者。在最近的一项观察性研究中，研究人员比较了植入 Durysta 后不同严重程度青光眼患者降低眼压所需局部用药数量的减少情况。临床研究发现，轻度至中度青光眼患者在第 1、3 和 6 个月时局部用药使用量减少最为明显，而重度青光眼患者在第 1 个月时减少最为显著。这些结果表明，虽然该植入物可在长达一年的时间内减少对局部用药的需求，但其在重度青光眼患者中的效果可能持续时间较短。需要更多研究来确定为什么该植入物在病情较轻的患者中疗效更好。最常见的眼部不良反应是结膜充血，发生率为 27%。
2.3 SpyGlass
SpyGlass 系统是一种单件式人工晶状体（IOL），第一个也是唯一一个适用于所有白内障外科医生的药物缓释递送平台。在襻 - 光学部连接处附有两个小的载药垫，设计用于在常规白内障手术中植入。对兔子进行的临床前动物研究表明，即使在高达最大预期剂量 10 倍的剂量下，经过 9 个月的评估，也未检测到全身药物暴露或不良反应。一项针对 23 名患有青光眼或高眼压症（OHT）患者的初步人体试验显示，所有剂量组在 3 个月后平均眼压降低了 45%（见下图）。目前已启动一项随机、多中心的 I/II 期临床试验，以进一步评估 SpyGlass 系统与标准人工晶状体联合局部青光眼药物相比的安全性和有效性，2024年11月已完成患者招募。
Spyglass 平台管线有如下布局：
PART 03
新型检测方法
3.1 nGoggle
杜克大学的科学家开发了头戴式 nGoggle 系统，这是一种便携式稳态视觉诱发电位（VEP）设备，用于测量视野（VF）损失。该设备能够客观评估视觉功能，并通过每周 3 次检查，从对照组眼睛中识别出患有青光眼性视野损失的眼睛。此外，nGoggle 的测量结果显示出足够的重复性。该设备的便携性和客观性使其成为一种有前景的青光眼监测工具；然而，还需要更多研究来更好地了解其准确性。
VR 眼镜集成了无线脑电图 (EEG)，一系列贴在头皮上的电极用于测量大脑响应眼睛信号而产生的活动。几分钟内，NGoggle 算法就能捕获并分析足够的数据，报告每只眼睛在患者视野范围内与大脑的沟通情况。活动减少可能表明青光眼导致功能丧失。人们可以在玩基于 VR 的视频游戏时接受青光眼检测。
3.2 膜联蛋白 - 5
膜联蛋白 - 5 是一种在人体中广泛表达的蛋白质，长期以来一直作为各种疾病早期细胞凋亡的标志物，包括青光眼、糖尿病视网膜病变、阿尔茨海默病和帕金森病。膜联蛋白 - 5 与磷脂酰丝氨酸结合，磷脂酰丝氨酸是细胞膜上的一种磷脂，在细胞凋亡早期会暴露在细胞膜外层。当标记有荧光标记物时，膜联蛋白 - 5 可通过成像可视化。检测凋亡视网膜细胞（DARC）项目采用了这种方法。在一项 I 期试验中，DARC 项目发现，与对照组相比，青光眼队列中所有剂量下正在经历凋亡的细胞数量显著更高，且未报告重大不良事件。虽然还需要更多研究，但这种方法有可能提供一种实时的、与眼压无关的指标，用于评估青光眼的进展。
结语
总之，青光眼治疗领域的不断发展强调了创新方法的重要性，正从降低眼压的单一维度向神经保护、血流调控、基因治疗等多靶点时代跨越。
新型药物递送系统的出现，为患者的治疗体验带来了革命性的改善。以往，患者可能因频繁用药的不便而难以保证治疗的依从性，如今新型递送系统能够以更便捷、高效的方式将药物送达作用部位，极大地提高了患者的依从性。
早期诊断技术的进步同样意义重大。借助这些先进技术，医生能够更早地发现青光眼的迹象，使得预防性治疗的时间窗口得以显著前移。这不仅有助于及时遏制病情发展，还能在一定程度上降低疾病对患者视力的损害。
此外，基因编辑技术也在青光眼治疗领域展现出巨大潜力。它正逐步打通从实验室研究到临床应用的转化路径，有望从根源上对青光眼进行干预，为患者提供更为精准、有效的治疗方案 。
相关参考：
1.Wang Y, Guo Y, Zhang Y, Huang S, Zhong Y. Differences and Similarities Between Primary Open Angle Glaucoma and Primary Angle-Closure Glaucoma. Eye Brain. 2024 Sep 17;16:39-54. doi: 10.2147/EB.S472920. PMID: 39309574; PMCID: PMC11416111.
2.檀宸,侯煜,乔云圣,等. 年龄与原发性青光眼发病因素相关性的研究进展[J]. 中华眼科杂志,2022,58(12)：1106-1110.DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20220616-00297
3.Sulak R, Liu X, Smedowski A. The concept of gene therapy for glaucoma: the dream that has not come true yet. Neural Regen Res. 2024 Jan;19(1):92-99. doi: 10.4103/1673-5374.375319. PMID: 37488850; PMCID: PMC10479832.
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