盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（下篇）

2023

05.12

06:10:00

作者

药聊斋.常怡勇

盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（下篇）

关于唑来膦酸在骨科的临床应用“好医术”已介绍了三期：早读 | 盘点唑来膦酸在骨科围术期的临床应用（2月23日）；早读 | 唑来膦酸治疗骨质疏松有哪些特殊的联合用药方案？（3月3日）；早读 | 盘点唑来膦酸防治骨质疏松的临床应用（4月15日）。接下来，笔者将分两期“盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用”，供临床参考。

导读

晚期恶性肿瘤骨转移极为常见，其很容易诱发脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症以及骨疼痛等症状，降低了患者的生活质量^[1]，尽管局部放疗及全身化疗能够延缓病情，但是患者治疗后其很容易产生各种不良反应，无法有效改善骨疼痛症状^[1]。

研究发现唑来膦酸可用于骨转移的临床治疗，疼痛缓解率可达30%～71%^[2]。唑来磷酸或联合放疗、化疗在实体瘤骨转移的治疗中有一定效果^[3]。

治疗乳腺癌骨转移

1. 唑来膦酸+内分泌治疗

内分泌治疗方案的出现，使耐药性乳腺癌患者治疗方法及远期效果得到显著改善。但内分泌治疗时间长，且有研究^[23]报道，乳腺癌患者经内分泌维持治疗，骨量丢失明显增加，骨折风险提高。因此降低骨折风险，减少骨量丢失成为临床研究重点。唑来膦酸通过对破骨细胞引起骨重吸收过程的抑制，预防骨质疏松，常用于骨质疏松和骨转移癌患者的标准治疗。

临床治疗结果显示^[24]，唑来膦酸用于乳腺癌术后内分泌治疗过程中，能减少骨量丢失，降低骨折发生风险，临床意义重大。

用药方法：乳腺癌患者术后进行常规内分泌治疗(戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/4W；口服阿那曲唑1mg或来曲唑2.5mg，1次/d；维D钙咀嚼片2片口服，1次/d)的同时，唑来膦酸4mg+生理盐水100mL静脉滴注，每6个月1次。

另有临床研究显示^[25]，来曲唑联合唑来膦酸治疗雌激素受体( EＲ) /孕激素受体( PＲ)阳性的绝经后乳腺癌骨转移患者效果显著。

2.唑来膦酸+奥施康定

乳腺癌晚期骨转移最为明显的临床症状为各种疼痛，从最初的钝痛、持续痛，呈进行性加重，常伴爆发痛^[26]。

乳腺癌晚期骨转移患者的疼痛常会导致患者出现睡眠障碍甚至无法睡眠，且大多伴有被动体位、自主神经紊乱，患者较易出现烦躁、焦虑、抑郁、绝望、自杀倾向等严重的负性情绪，部分患者甚至因为无法忍受剧烈疼痛而放弃治疗，严重影响患者的生存期及生活质量^[27]。

因此，镇痛治疗是乳腺癌晚期骨转移患者综合治疗方案中最为重要的环节。

临床治疗结果显示^[28]，唑来膦酸联合奥施康定（盐酸羟考酮缓释片）可有效降低晚期乳腺癌骨转移行同期放化疗癌痛的疼痛感受，提高其生活质量，且不增加患者毒副反应，对提升乳腺癌晚期放化疗患者治疗依从性具有较高的价值。另有相同研究也取得了一致性结果^[29]。

用药方法：奥施康定（40mg/片）整片吞服，不得掰碎、咀嚼等使用，一次/12h，用药剂量以使疼痛缓解，NRS评分降至３分以下为宜，连续使用４周。采用奥施康定镇痛后7d开始静注唑来膦酸4mg+100ml生理盐水中静滴，滴注时间不少于15min，1次/4W。连续治疗４周，并随访至干预后3个月。

3.唑来膦酸+⁸⁹SrCl₂

⁸⁹SrCl₂为放射性核素，具有杀死肿瘤细胞，缓解骨痛作用，但单独应用对部分患者整体效果欠佳。唑来膦酸能抑制骨溶解，破坏破骨细胞活性，缓解骨疼痛症状。

临床治疗结果显示^[30]，静脉注射⁸⁹SrCl₂联合唑来膦酸双向疗法用于乳腺癌多发骨转移患者，可降低肿瘤标志物水平，控制骨转移病灶数量，减轻患者骨痛程度。

另有临床研究结果显示，对于乳腺癌骨转移患者，放射治疗联合唑来膦酸对乳腺癌骨病灶的临床疗效优于单纯放射治疗，骨转移病灶消退率更高，止痛效果更好，SREs发生率更低，毒副作用差异无统计学意义^[31]。

用药方法：静脉注射⁸⁹SrCl₂每次2. 22～2. 96 MBq/kg。在完成⁸⁹SrCl₂治疗2周后应用唑来膦酸4mg+100mL0.9%氯化钠静脉滴注，1次/3W，连续治疗3次。

4.唑来膦酸+放化疗

针对合并骨转移的晚期乳腺癌患者主张实施放疗、化疗联合治疗，以延缓肿瘤进展，延长患者生存期，但部分患者经放化疗治疗后的骨痛缓解效果并不理想。唑来膦酸可有效调节骨代谢。

临床治疗结果显示^[32]，唑来膦酸联合同期放、化疗可有效提高晚期乳腺癌合并骨转移患者的病情控制效果，延缓肿瘤进展，减轻骨痛症状，且安全性良好。

用药方法：放疗：对患者进行全身CT扫描，根据扫描结果定位骨转移病灶并勾画出肿瘤靶区（GTV），GTV向外扩张5mm画出计划靶区（PTV），放射剂量为3Gy/次，1次/d，持续放疗5d后休息2d，7d为1个周期，持续治疗12个周期。

化疗：注射用酒石酸长春瑞滨25 mg/m²，第1、8天，静脉滴注；替吉奥胶囊（每片含25mg 替加氟、24.5mg 奥替拉西钾、7.25mg 吉美嘧啶）40 mg/m²，第1~14天口服。3周为1个化疗周期，持续治疗4个化疗周期。

在化疗、放疗同期，用唑来膦酸4mg与氯化钠注射液100mL混合静脉滴注，15 min滴注完成，再给予患者0.9%氯化钠注射液250mL静脉滴注，持续2h。每4周使用1次唑来膦酸，持续治疗12周。

治疗其他恶性肿瘤骨转移

目前，药物治疗仍是临床干预肿瘤骨转移疼痛的主要方式，其中双磷酸盐药物能够修复骨质破坏、抑制破骨细胞吸收、抑制肿瘤细胞扩散和发挥止痛作用，现已成为骨转移的基础干预手段^[33]。

1..唑来膦酸 +艾瑞昔布+盐酸羟考酮

近年来，相关研究表明^[34]，非甾体抗炎药（NSAID）具有协同抗癌痛作用。艾瑞昔布是选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂类NSAID，在骨科疼痛治疗中应用日益广泛，尤其对膝骨关节炎患者的疼痛具有缓解作用^[35]。

临床治疗结果显示^[36]，艾瑞昔布、唑来膦酸和盐酸羟考酮三药联合组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效较好，镇痛总有效率高于唑来膦酸和盐酸羟考酮两药联合对照组。骨转移病灶的控制是缓解患者疼痛的关键，艾瑞昔布不仅能够发挥镇痛作用，还可抑制转移灶的发展，联合唑来膦酸协同提高疗效。

三药联合能够抑制血清内皮素-1（ET-1）、神经肽Y（NPY）、前列腺素E2（PGE2）的释放，促进疼痛缓解，减轻患者负性情绪，提高患者生活质量。

用药方法：恶性肿瘤骨转移疼痛患者口服盐酸羟考酮缓释片（规格10mg）10mg，qd。唑来膦酸（5ml∶4mg）4mg加0.9%氯化钠溶液100ml稀释后静脉滴注，1次/月。口服艾瑞昔布片（0.1g/片）0.1g，bid。1个月为1个疗程，连续治疗3个月。

2..唑来膦酸 +化疗

临床治疗结果显示^[37]，多种肿瘤骨转移性疼痛患者采用唑来膦酸联合化疗，能够有效缓解患者疼痛感，并且能够减少不良反应，安全性较高。

用药方法：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌骨转移患者，在肿瘤内科常规化疗基础上联合唑来膦酸4mg静滴（15min以上）。持续治疗6周。

3.唑来膦酸 +放疗

国外相关临床研究

Gierloff等^[38]观察40例恶性肿瘤骨转移患者尿液的骨胶原水平，分别在放疗前、后注射唑来膦酸（４mg／４W）。结果显示唑来膦酸联合放疗组，胶原联接羟基赖氨酰吡啶啉和赖氨酰吡啶啉排泄量明显降低，而单独接受放疗组患者胶原联接羟基赖氨酰吡啶啉和赖氨酰吡啶啉排泄量无明显改变；表明唑来膦酸有对抗放疗所致细胞外骨基质破坏的作用。

Wolanczy k等^[39]研究发现，放疗联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移患者，术后６个月内局部肿瘤进展和疼痛耀斑的发生率明显低于单纯放疗或单用唑来膦酸治疗患者。Karak se等^[40]临床研究表明，唑来膦酸可预防接受放疗的转移性前列腺癌患者的骨骼恶化，提高BMD，延迟SREs的出现。

Kijima等^[41]、Takeda等^[42]、Okuda等^[43]对肾癌骨转移的临床研究证实唑来膦酸联合放疗能使SREs的发生率降低30％，96％患者疼痛减轻。

Choudhury等^[44]研究应用唑来膦酸、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠等不同的二磷酸盐类联合放疗治疗187例骨转移患者骨痛和高钙血症，在治疗６个月时唑来膦酸较其他二磷酸盐更明显降低患者的疼痛评分，高钙血症发生率明显降低。证明与放疗联合应用时，唑来膦酸较其他二磷酸盐的疗效更强。提示唑来膦酸用于骨转移癌疗效明确，可协同增加放疗对骨转移肿瘤的疗效。

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作者简介

常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部副主任药师执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医声公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！

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