亚裔肺腺癌患者是表皮生长因子受体（epidernal growth factor reeptor，EGFR）基因突变的高发人群“，由于EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有确切的疗效、良好的耐受性以及便利的给药方式等突出特点，成为EGFR基因敏感突变NV期NSCLC患者的重要治疗手段。

埃克替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者

EGFR基因敏感突变是N期NSCLC患者最重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子靶标EGFR基因突变最常见于18-21外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子点突变是经典的EGFR基因敏感突变，最新研究结果显示，EGFR基因敏感突变的NV期NSCLC患者接受EGFRTKI治疗后的中位生存时间超过3年。PONEER研究结果显示，在亚裔晚期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGF 18，19，20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显于G719X突变、19外显子缺失及21外显子1858R和L.861Q突变）发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变（20外显子7790M和S7681突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存"。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。全球多个肺癌治疗指南均一致推荐对病理诊断明确的N期NSCIC患者，需常规进行EGFR基因突变检测，即使在一线治疗开始之前未能明确EGFR基因突变状态，也应该在以后的临床诊疗中尽早明确。

埃克替尼一线治疗合井多发脑转移的EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者

20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，在非转移性NSCLC患者中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%，6%及12%M.BRAIN研究1是一项随机开放、对照、多中心1期临床研究，旨在评价埃克替尼对比单纯全脑放疗（Whole brain irradiation，wB1）或者wB联合化疗治疗伴有脑转移（3个颅内转移病灶）的EGFR基因敏感突变阳性NSCIC患者的疗效和安全性。主要研究终点为颅内无进展生存期（intracranial PFS，iPFS）。共入組176例患者，按照1：1的比例随机分组，埃克替尼组与单纯wBI或者wBI联合化疗组相比，显著延长了脑转移患者的中位iPIS（10个月vs4.8个月，P=0.014），显著提高了颅内ORR（65%vs 37%，P=0.001），但中位0s无显著差异，埃克替尼a与单纯wB或者wB联合化疗组的总体不良反应发生率均为88%，埃克替尼组3级或以上不良反应发生率为8%，单纯wB或者wB联合化疗组3级或以上不良反应发生率为38%。对于EGFR基因敏感突变阳性NSCIG脑转移的患者，EGFRTKI可以作为一线治疗选择。

双倍剂量埃克替尼治疗EGFR21外显子L8SSK错义突变的晚期NSCLC患者 

临床研究结果显示，EGFR21外显子L8S8R错义突变NSCIC患者接妥EGFRTKI治疗的疗效劣于19外显子缺失患者"，有小样本研究结果显示，接妥常规剂量埃克替尼治疗发生耐药的患者，仍可从高剂量埃克替尼治疗中获益0.INCREASE研究"是一项随机、开放标签的11期临床研究，入组患者为有EGFR19外显子缺失突变和21外显子1858R错义突变的初治的局部晚期或转移性（IB/N期）NSCIC患者。旨在评价埃克替尼双倍剂量（250 mg，nid）对比常规剂量（125 mg，tid）治疗21外显子1858R错义突变NSCIC患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立评估委员会评估的PIS：次要终点包括ORR，DCR，OS，安全性和耐妥性，在意向性分析（inten-sion to treat，Tr）X群中，EGFR21外显子1858R错义突变NSCIC患者加倍剂量组对比常规剂量组中位MS显著延长，分别为12.9和9.2个月（HR=0.75，95%с1：0.53 ~ 1.05，P <0.05），与EGFR 19外显子缺失突变NSCLC患者常规剂量组的中位PES（12.5个月）相当.此外 EGFR 21外显子1858R错义突变NSCLC患者高剂量组较常规剂量组显示出更好的ORR（73%vs 48%，P<0.01）。安全性分析结果显示，所有治疗组的耐受性均较好，不良事件（adverse event，AE）相似，INCREASE研究结果显示，EGFR 21外显子1858R錯义突变NSCIC患者应用双倍剂量埃克替尼较常规剂量具有更好的疗效，安全性相当，是临床实践中可选的治疗新模式。

埃克替尼联合化疗一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者

尽管单药EGFR-TKI较化疗显著延长了EGFR基因敏感突变晚期NSCIC患者的中位PTs，但耐药不可避免，如何延缓耐药并延长PIS是有待解决的问题。埃克替尼联合化疗在一线治疗领域进行了探索：一项前瞻性随机对照开放性研究，入组了179例初治的II-V期EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者，比较埃克替尼联合化疗与单药埃克替尼的疗效。结果显示联合治疗组的ORR（77.8%ws 64.0%，P=0.043），DCR（91.1%vs79.8%，P=0.031）和中位PFS（16.0个月vs 10.0个月.P=0.003）均显著优于单药治疗组，但两组的中位Os（36.0个月vs34.0个月，P=0.309）无统计学差异，埃克替尼联合化疗组3-4级白细胞减少和肝功能损伤的发生率为12.2%，单药埃克替尼组的发生率为0%（P=0.001），一项回顾性临床研究对比了联合治疗组（埃克替尼联合培美曲塞和卡铂一线治疗后采用埃克替尼联合培美曲塞维持治疗）和序贯治疗组（单药埃克替尼治疗进展后采用培美曲塞联合卡铂二线治疗）治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCIC患者的疗效，结果显示联合组的ORR（79.31%vs52.11%，P<0.001）、中位PFS（16.89个月vs 9.9个月，P<0.001）和中位05（33.22个月s 26.47个月，P<0.001）均显著优于序贯治疗组。

埃克替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的初步探索一项研究埃克替尼联合安罗替尼在局部晚期及晚期EGFR基因敏感突变阳性非鳞NSCLC患者疗效的单臂研究正在进行，目前公布的35例患者的ORR为70%，DCR为96.7%；其中15例EGFR19外显子缺失突变和15例EGFR 21外显子1858R错义突变的NSCIC 患者，ORR分别为73.3%（11/15）和66.7%（10/15），而且联合方案安全可控。

埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者

多项临床研究（1SEI，INTEREST，TITAN，BR21）以及荟萃（Meta）分析的结果均显示，对于未经选择的亚裔复发晚期NSCLC患者，EGFR-TKI能显著降低进展风险，提高肿瘤的ORR，总体疗效与标准二线化疗相当，且耐妥性更好，在药物相关不良事件发生率方面，埃克替尼组和吉非替尼组分别为61%和70%（P=0.046），腹泻发生率在埃克替尼组和吉非替尼组分别为37%和55%（P=0.033）.转氨酶升高发生率在埃克替尼组和吉非替尼组分别为8%和13%（P-0.14），研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了EGFR基因突变检测，发现吉非替尼与埃克替尼对EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的疗效均优于野生型患者，这项研究结果显示，在二、三线治疗时，对于EGFR基因敏感突变阳性的NSCIC患者应优先选择ECHTKI治疗。基于ICOCEN研究结果，埃克替尼被国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市。

埃克替尼補助治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的研究

EVIDENCE研究（NCT01839500）是对比埃克替尼与标准化疗用于11-1A期EGFR基因敏感突变阳性NSCIC患者术后辅助治疗的多中心，随机.开放，11期临床研究是目前样本量最大的一代EGFR-TKI在辅助治疗领域的临床研究.主要研究终点为无病生存期（disease free surval，DS），次要研究终点为3年和5年DFS率、5年0s率和Os、安全性和生活质量，研究达到了预设的主要终点。最新公布的研究数据显示，埃克替尼组中位DFS为46.95个月，显著优于对照组辅助化疗的22.11个月（HR =0.36，P <0.0001）；1克替尼组3年DFS率为63.9%，优于标准化疗组的32.5%；亚组分析结果显示，患者疾病分期、EGFR基因突变类型（Del19/21 1858R）、T分期或N分期、吸烟史、年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（Eastem Cooperative On-colbogy Group，ECOCc）体力状况评分等特征，均不会对埃克替尼治疗获益产生显著影响；安全性分析结果显示，埃克替尼组在中位22.2个月的治疗期内.任何级别治疗相关不良反应发生率为76.3%，辅助化疗对照组为97.1%，埃克替尼组=3级治疗相关不良反应发生率为4.5%，有2例患者发生治疗相关严重不良反应：辅助化疗组分别为59.7%，有19例患者发生不反应1.2020年10月22日，埃克替尼用于I-I1 A期EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的适应证被NMPA纳入优先审评程序.ICWIP是另外一项埃克替尼辅助治疗的临床研究，结果将在不久公布"。

老年以及肝功能不全NSCLC患者的治疗晚期NSCIC患者

晚期NSCLC患者存在特殊人群，如高龄、体力状况差、脑转移、肝转移和肝功能不全等，不同类型的特殊人群一定程度上影响抗肿瘤治疗的实施。一项单臂、开放、单中心1期临床研究（NCT02062515）关注了埃克替尼在轻度/中度肝功能不全的NSCLC患者中的安全性，结果显示入组的30例肝功能不全患者中，7例（24.1%）患者发生药物相关的不良反应，而且均为1~11级（目前数据尚未发表）。

ISAE研究关注了老年患者使用埃克替尼的安全性，结果显示，=70岁患者药物不良反应的发生率与全组人群相似，为30.6%，最常见的不良反应为皮疹和腹泻。

总之，埃克替尼的上市使中国EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者有了新的治疗选择。随若埃克替尼临床研究结果的不断公布，埃克替尼在二线、三线、一线、脑转移、术后辅助等方面都有了一些重要的研究结果，对临床实践具有指导意义。埃克替尼在双倍剂量、联合化疗或联合安罗替尼等方面进行了有益的探索，随若研究结果的不断增多，专家委员会将对本共识适时更新。

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主要文献：

[1]SUNG H, FERLAY J, SIEGEL RL, e al. Clobal cancer statis-ties 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries . CA Canoer J Clin,2021 : Epub ahead of print. doi : 10.3322/caac. 21660.

声明：本文来源于中国新药杂志。