CDK4 / 6抑制剂（CDK4 / 6i）现在在晚期雌激素受体阳性（ER +）乳腺癌的治疗中起着关键作用，在一线和二线治疗中与内分泌治疗联合已确立了疗效。但是，有相当比例的患者在治疗早期就取得进展，因此临床上需要识别有早期进展风险的患者。
有许多已经确定的分子标记物与早期ER+乳腺癌的不良预后相关，最值得注意的是基于肿瘤活检中基因表达评估的风险分类器，它们现在被常规用于增强临床决策。
与原发疾病预后较差相关的基因组标记除HER2扩增外，包括FGFR1中TP53的突变，这可能导致内分泌治疗耐药性和MYC的扩增。众所周知，在晚期ER+乳腺癌中常见的基因组畸变和MYC的扩增之间存在关联临床结果，特别是更新的治疗景观，包括联合CDK4/6i治疗。
最近已经确定了许多CDK4/6i耐药的潜在基因组机制，特别是CCNE1的扩增，FAT1 的突变、CDK6的过表达，以及RB1的丢失，这是免疫信号和其他致癌信号的新数据。临床数据支持在少数以CDK4/6i进展的癌症中获得RB1突变，且先前存在的功能性RB1缺失与CDK4/6i治疗的不良预后相关。FAT1缺失也与CDK4/6i治疗的不良结果相关，尽管FAT1失活突变在晚期ER+乳腺癌中很少见。显示表明，PIK3CA和ESRIin的突变先前曾接受内分泌治疗的晚期ER+乳腺癌并不能预测对帕博西尼的反应。
循环肿瘤DNA（ctDNA）存在于大多数晚期癌症患者的血浆中，并为肿瘤体细胞遗传特征的非侵入性分析提供了癌症DNA的来源。此外，循环肿瘤部分，即源自肿瘤的血浆DNA分数，可能是既报告肿瘤体积又报告肿瘤侵袭性的生物学标志物，并且与三阴性乳腺癌的临床预后较差有关。
CDK4 / 6i联合内分泌治疗是晚期ER +乳腺癌的标准治疗方法。目前很少有分子标记可用于识别处于早期进展风险的患者，在这种情况下，增加监测以检测进展的监测可能是适当的，也可能需要为此进行研究专注于改善结果。已经发表了PALOMA-3试验中研究耐药性进化的工作。在此基础上，通过对所有基线血浆样品进行多模态ctDNA测序分析来评估其预测和预后基因组特征，从而大大扩展了以前使用数字PCR对ESR1和PIK3CA进行基线基因组改变的范围。没有发现任何预测性的基因组改变，无论是单独用药还是联合用药，TP53突变和FGFR1增益都与早期复发风险独立相关。尽管增加了CDK4/6i，但在血浆DNA中检测到TP53突变或FGFR1增加的患者中，约有一半在2个月后进展。综合起来，这些基因组标记物识别出一部分患者（42.3％），这组患者可能会受益于增强的治疗策略。
大致而言，虽然估计的循环肿瘤分数与那些预期为普遍克隆的突变（例如在PIK3CA和TP53中）之间有很强的一致性，但在较低的等位基因分数下关联性较弱，可能反映了亚克隆突变和随机效应。在PALOMA-3研究中，两个治疗组中循环肿瘤分数均与不良PFS密切相关，并在多变量分析中作为独立的预后因素出现是ER +乳腺癌中这种关联的首次证明。尽管ctDNA的水平与分期和肿瘤负荷有关，它们不是简单地对肿瘤体积的替代，并且与扩散相关联，它是可能的循环肿瘤分数的，因为所有这些因素的共同作用的独立预后标记物。与先前的报告一致，发现ctDNA分数与疾病位点数量没有关联。发现也与三阴性乳腺癌的观察结果一致。提示这种分析可能成为对乳腺癌患者进行风险分层的通用工具。此外，鉴于循环肿瘤分数与ctDNA分析中检测基因组畸变的能力有关，我们的分析强调了在验证ctDNA检测到的突变或拷贝数变化与临床结果之间的关联时考虑循环肿瘤分数的重要性。
没有发现任何可预测帕博西尼结果的基因组改变。在单变量分析中，观察到一些变化在两个组中与PFS一致，特别是TP53和FGFR1增益，而其他变化仅出现在一个组中，如帕博西尼组的CCNE1和CDK4增益和单氟维司特组的ESR1突变。然而，没有统计学上显著的治疗相互作用观察到任何改变。其中一些改变，特别是与palbociclib +fulvestrant组显著不良预后相关的CCNE1增加，仍然是可信的palbociclib耐药标记物，但由于患病率较低，预测分析能力不足。在预后方面，只有TP53突变和FGFR1增加在统计学上保持不变。
TP53是乳腺癌中最常见的突变基因之一，分析中，TP53突变与独特的临床表型有关，其特征在于更多的转移部位以及更普遍的内脏和软组织及淋巴结转移。TP53突变关联与较差的临床结果在ER +原发性乳腺癌和内分泌抗性。表明TP53具有侵略性突变的ER +乳腺癌在晚期继续发展，在PALOMA-3试验的两个治疗方案中TP53突变与不良结局之间的关联证明了该发现在2种不同治疗方法中的一致性，并提出了考虑将该乳腺癌子集视为独特的临床实体。
FGFR1扩增与早期进展独立相关。FGFR1扩增与内分泌抗药性相关，与治疗无交互作用，这一发现主要表明对该组合的氟维司群主链元素具有抗药性。与TP53突变一样，在单独的治疗组中观察到了相似的效果。然而，最近的数据突出了FGFR信号转导在对CDK4 / 6i的抗性中的潜在作用。这表明FGFR抑制剂的潜力，特别是在具有高水平FGFR1扩增的癌症中可以在ctDNA中更容易检测到，从而增强治疗效果。但是，FGFR1 8p11 / 12扩增子通常很宽，而FGFR1信号可能仅在一部分癌症中起驱动作用。
总之，使用ctDNA分析，确定了与氟维司群和palbociclib早期进展风险相关的基因组特征，在PALOMA-3患者中至少有1个特征存在于42％的患者中。在进行评估临床效用的试验之前，需要对这些发现进行验证。如果此处的观察结果可以独立验证，则具有这些特征的患者可能适合于对治疗进行更深入监视的临床试验，或对治疗升级进行评估以评估这些策略的临床获益的临床试验。
完
