2021年Barbara教授在「Expert Opinion on Therapeutic Targets 」发表了「Anti-cataract therapies: is there a need for a new approach based on targeting of aquaporins?」即「抗白内障治疗：是否需要一种以水通道蛋白为靶点的新方法？」的专家观点。

总的来说，该文章强调了水通道蛋白在晶状体功能和白内障形成中的作用，特别是水通道蛋白0（AQP0）和水通道蛋白5（AQP5）。笔者从预防、诊断、治疗三个层面简单梳理文献关键启发如下：

预防层面，饮食与营养，强调健康饮食对保持晶状体透明的重要性。晶状体依赖于营养和有效的循环，而这些都与水通道蛋白有关。多酚类化合物（如姜黄素和类黄酮）有可能通过调节水通道蛋白功能来预防白内障的形成。

诊断层面，使用先进的成像技术，如磁共振成像 (MRI) 和核磁共振 (NMR)，检测晶状体中自由水的比例及其分布，了解水通道蛋白的变化。发展能够测量水分布并推断水通道蛋白效应的成像方法，以检测晶状体中自由水比例的微小变化。另外利用光学检测技术监测晶状体透明度的微小变化，为早期诊断提供依据。

治疗层面，针对不同类型的白内障，开发个性化治疗方案。治疗方法应根据混浊的位置和白内障的成熟度调整。研究和开发针对特定类型白内障的药物，而不是尝试寻找一种对所有类型白内障都有效的疗法。药物治疗：重点研究水通道蛋白（特别是AQP0和AQP5）在水微循环中的作用，以开发针对这些蛋白的药物。考虑到晶状体不断生长以及随年龄变化的水通道蛋白分布，开发能够优化水渗透性和防止晶状体蛋白聚集的药物。针对糖尿病相关白内障，开发能够减少水分含量的药物。非侵入性给药：探索通过水凝胶隐形眼镜进行局部给药的方法，确保药物能够有效到达晶状体。研究能够通过角膜和/或巩膜并最终穿透晶状体囊的药物载体，以实现非侵入性给药。翻译后修饰：研究翻译后修饰（如乙酰化、氨基甲酰化和油酰化）对水通道蛋白功能的影响，开发能够调控这些修饰的药物，以维持或改善晶状体透明度。

未来的研究需要更多地结合晶状体光学和成分（水及其通道蛋白）的多学科方法，强调水通道蛋白作为潜在抗白内障药物靶点的作用。加强对饮食、生活方式、全身性疾病和环境因素如何影响水状态及水通道蛋白的研究，以开发更加有效的预防和治疗手段。继续推进成像技术的发展，以提高对晶状体内水分布的监测能力，支持个性化医疗的发展。

简介

列奥纳多·达·芬奇有句名言‘Simplicity is the ultimate sophistication’ -“简单即是终极的复杂”，这句话可以用来形容人眼晶状体的精致却相对简单的结构。晶状体没有血管和神经，数十年来却能一直保持着透明，使光线可以穿过晶状体，并将携带图像信息的光反射到眼后节的视网膜上。晶状体是一种层状结构，纤维细胞在现有层上生长。整个结构被一个半弹性的囊包裹，维持晶状体的形状，并被认为可以调节睫状肌的力量，从而可以改变晶状体的形状，从而改变眼睛的焦点。随着年龄的增长，调节焦点的能力会下降，透光量和波长也随之减少，这些功能的丧失虽然没有确凿的因果关系，但被认为与晶状体蛋白的变化有关。

从生物学角度来看，晶状体本质上是一个由蛋白质和水组成的囊。然而，它却具有自然界中最复杂的光学形式之一：梯度折射率，可提供非常精确的光学聚焦和眼睛所需的高质量图像[1]。白内障形成后，图像质量会受到影响。白内障的类型和表现各不相同。最常见的老年性白内障可以出现在晶状体的中央层（核）、周边区域（皮质）或晶状体囊下（后囊下白内障）。糖尿病等慢性全身性疾病也会导致白内障。目前尚无有效的抗白内障药物；唯一可用的治疗方法是手术摘除眼晶状体，并用人工晶状体替换。然而，目前还没有人工晶状体能具备复杂的梯度折射率或改变焦点的能力，与生物晶状体相比仍有差距。

几十年来，随着外科手术的进步，白内障患者的眼睛可以恢复视力，而对抗白内障药物的探索一直处于停滞状态。尽管手术相对简单，成功率高，但手术并非没有风险。此外，随着人口老龄化和可能导致白内障的慢性疾病的患病率上升，因此，对有效抗白内障药物的需求正在重新引起人们的关注。

白内障的生化解释是晶状体的细胞质蛋白（晶状体蛋白）发生了各种变化，导致蛋白质折叠、结构形式及其与水的关系发生变化，从而导致蛋白质聚集，随着蛋白质结合水的释放，随之而来的空隙被水填满。蛋白质聚集体和水之间的密度和折射率差异导致光散射，而不是将光折射到视网膜（如透明晶状体），这表现为混浊或白内障。被认为导致白内障形成的晶状体蛋白的变化是多因素的，包括脱酰胺、磷酸化、糖基化和氧化[2、3 ]。

由于晶状体蛋白占人类晶状体总蛋白的 90% 以上，因此，抗白内障药物的研究自然而然地集中在这些细胞质蛋白上，以及预防、停止和最终逆转这些对视力有害的蛋白质结构变化的方法。鉴于与白内障形成相关的许多不同致病因素，包括遗传、表观遗传和环境因素，开发抗白内障配方的方法多种多样。最常见的白内障类型是老年性白内障，它吸引了许多潜在治疗方法的候选药物，包括醛糖还原酶抑制剂（据报道，它在动物模型中取得了一些成功，尽管效果有限）、酶和非酶抗氧化剂[4]，阿司匹林和非甾体抗炎药[5]。

维生素 D 缺乏已被确定为后囊下白内障的风险因素，提示这可能是治疗白内障的潜在方法。事实上，研究发现，在后囊下白内障早期阶段提高维生素 D 水平可清除混浊[6]。有报道称，在动物晶状体中使用羊毛甾醇取得了有希望的成果，显示透明度得到恢复[7、8]。羊毛甾醇（25-羟基胆固醇）的作用机制被认为是增加分子伴侣活性，导致晶状体聚集体溶解。然而，这在体外人类晶状体中尚未得到复制[9]。最近对二氧化铈的研究表明，二氧化铈纳米粒子对晶状体上皮细胞中的细胞质蛋白具有多种作用，包括作为抗氧化剂、抗糖化剂和过氧化氢酶模拟剂，显示出治疗不同类型白内障的潜力[10]。

新疗法：重点关注水通道蛋白

针对白内障药物的研究主要集中在防止细胞质蛋白聚集，但并未取得重大成功。晶状体的另一个主要成分是水。水约占晶状体物质含量的三分之二，维持蛋白质和水之间的正确关系对于透明度至关重要[11]。水以游离状态或与蛋白质结合的状态存在，游离水与蛋白质结合水的比例随着年龄的增长而增加[12，13]。水状态随年龄变化与混浊度之间的联系尚不明确。

由于晶状体没有血液供应，向纤维细胞提供必要营养和清除代谢废物的唯一途径是通过水；一种精致的微循环模型已被提出[11，14]并有实验支持[15–18]。水的微循环被认为是由Na +通量引起的，该通量流入晶状体极性表面细胞之间的细胞外空间（沿视轴方向），穿过细胞膜，沿着细胞间通路流向赤道处的晶状体表面。赤道是晶状体距离视轴最远的部分，也是晶状体上皮细胞向晶状体纤维细胞分化的区域。此处的 Na+ /K +泵丰度（数量）高于两极，Na +离子主动转运出晶状体[14，19]。内层细胞与表层细胞之间的缝隙连接会在内层细胞中产生负膜电位（因为缺乏 Na + /K +泵和 K +通道），以维持微循环[19]。这种微循环电流使携带营养物质的水通过细胞间途径进入晶状体，而水携带废物通过细胞内途径流出[19]。最近的研究模拟了液体流动和离子通量之间的关系，强调了细胞外空间和细胞内外空间之间压力差的重要性[20]。

水通道蛋白是一类重要的晶状体蛋白，其比例远低于晶状体蛋白，但在晶状体中的水分运输、微循环和蛋白质/水平衡中起着至关重要的作用[21]。水通道蛋白是存在于人类和动物多种组织中的小膜蛋白。人类晶状体中表达的三种主要水通道蛋白是水通道蛋白 0、1 和 5[21]。这些水通道蛋白是水运输蛋白[22]。水通道蛋白0（也称为膜内在蛋白）存在于整个晶状体的纤维细胞中，占细胞膜蛋白质浓度的一半以上[22]。水通道蛋白1在上皮细胞中发现[22] ，水通道蛋白5在晶状体的各个部分都有检测到 [23] ，是成熟晶状体纤维细胞中第二常见的水通道蛋白[23]。水通道蛋白 7 是一种水甘油通道蛋白，它促进小分子和水的运输，并可能在营养物质的运输中起着重要作用，这种蛋白也在眼晶状体上皮中被检测到[22]，其水渗透性显著低于水通道蛋白1 [24]。

虽然水通道蛋白 0 是膜蛋白中最丰富的，也是晶状体纤维细胞中的主要水通道，但其渗透性相对较低，这被认为对有效的微循环和透明度至关重要[25]，并允许在需要时改变水流[22]。有研究表明，晶状体中央层的老化细胞中水通道蛋白 0 的调节可能会使该蛋白的功能从水运输转变为连接蛋白[22]，而水通道蛋白0可能在孔门控中发挥作用[26]。然而，实验表明，与年龄相关的水通道蛋白 0 修饰，如截短[27]并不影响蛋白质的水运输能力[28，29]。据推测，在老化的晶状体细胞中，水通道蛋白 0 通透性较低，而水通道蛋白 5 可能提供一些补偿作用[22]。

水通道蛋白功能受损

水通道蛋白 0 也被证实具有细胞间粘附功能[30，31] 。当其受损时，会导致白内障形成[32]。利用定点诱变技术在实验室中复制了由第33位氨基酸错义突变由精氨酸变为半胱氨酸引起的一个家族五代人的先天性常染色体白内障[32]。结果表明，该突变没有导致水运输能力受到任何阻碍，但水通道蛋白0的细胞粘附性能显著降低，这表明水通道蛋白0的主要功能可能是细胞粘附[32]。鉴于这种水通道蛋白在人类晶状体中的广泛分布，水通道蛋白 0 的突变会导致细胞粘附障碍，从而引起一系列的晶状体混浊[32 ]。

水通道蛋白在药物开发中的应用

水通道蛋白已成为多种疾病的药物开发靶点[37，38]。一个限制因素是缺乏有效和安全的药物调节剂[37]。通过调节水通道蛋白的功能，有望成为治疗剂的一类化合物是多酚：这种植物化学物质在水果、蔬菜和食用油等各种食物中含量丰富[39，40]。姜黄素和黄酮类化合物等多酚可以改变晶状体中水通道蛋白的功能：姜黄素已被证明可以下调细胞培养中的水通道蛋白 1[41]，还发现可以调节水通道蛋白门控[42]。

针对眼部水通道蛋白作为药物靶点的研究比例相对较小，针对晶状体的研究比例更小。然而，晶状体含水量高，可能为研究水通道蛋白药物疗法提供完美的模型。先进的光学测量技术现在提供了检测透明度细微变化的前景[43]。

维生素和健康饮食对保持晶状体透明的重要性不容低估，此前已有人提出[44]。由于晶状体没有血液供应，因此它完全依赖于营养和有效的循环，而这又取决于水通道蛋白。现在是时候重新审视营养的重要性，并着重研究水通道蛋白作为抗白内障治疗的潜在靶点。

专家意见

有人可能会问，为什么在开发治疗性抗白内障疗法方面进展如此缓慢。晶状体的结构相对简单，应该使其成为研究新疗法的理想器官，而最常见的白内障类型是缓慢发展的老年性白内障，这为治疗方式的起效提供了充足的时间。然而，正是这些应该引起对开发抗白内障药物兴趣的原因，反而成了它们可能没有被开发的原因。结构简单，与循环系统或神经系统没有直接联系，在大多数情况下可以进行简单的手术。最常见的白内障类型是随着年龄的增长而出现的，就像大多数与年龄有关的疾病一样，是多因素的，可能因人而异。

鉴于病因的多样性，任何抗白内障疗法都不可能对所有类型的白内障都有效。相反，药物应该针对特定类型的白内障，治疗方法也应根据混浊的位置和白内障的成熟度而有所不同。如果确实如此，水的微循环是保持晶状体透明度的一种手段[11，14] 并且其损伤是白内障形成的致病因素 [22] ，那么专门针对水通道蛋白的水渗透性的治疗方法需要进一步探索。这需要考虑到晶状体在整个生命过程中不断生长的事实，以及与晶状体蛋白浓度直接相关的折射率梯度 [1]，也会随着年龄的增长而改变[45]。为了开发治疗老年性白内障的有效方法，需要仔细模拟不同晶状体年龄和大小的水微循环，以及与年龄相关的水通道蛋白分布变化，并应考虑增加翻译后修饰（笔者：Ptms，指的是在蛋白质氨基酸残基上通过添加或移除特定的基团进而调节蛋白活性、定位、表达以及与其他细胞分子相互作用的一种调控方式）[27，46]。从 30 岁开始，人类晶状体中发现超过一半的水通道蛋白 0 被截断，并且这种现象在较老的晶状体中显著增加，最外层的晶状体层除外[27，46]。水通道蛋白 0 的其他翻译后修饰，如乙酰化、氨基甲酰化和油酰化，也有报道[46]。虽然这些似乎都不会影响晶状体的透明度[46]，它们可能会改变水通道蛋白 0 的功能，而截断可能会导致组织随着年龄的增长而硬化[27]。由于硬化可能与局部蛋白质密度的增加有关，因此在药物开发中需要考虑组织特性的这种变化。

老年性白内障的治疗理想情况下应该是预防性的，但在白内障开始形成时也需要治疗。在白内障形成的最初阶段，当晶状体蛋白开始聚集时，需要优化水渗透性，以防止进一步形成蛋白质聚集体，从而防止其周围形成充满水的空隙：蛋白质聚集体和水之间的折射率差异很大，会加剧光散射。在白内障容易发生糖化的情况下，例如在糖尿病中，可能需要减少水分含量[36]。需要研究针对水通道蛋白5的治疗，以改善水的流出[36] 。确定给定年龄和晶状体尺寸的最佳水运输以及有效调节细胞体积需要精确的流体动力学建模。这对于了解药代动力学以及可以改变特定水通道蛋白或水通道蛋白功能的药物应在多大程度上控制渗透性和微循环是必要的。

任何针对水通道蛋白的药物要想成功，都需要考虑有效输送到晶状体。考虑到晶状体的位置，将药物注射到眼周前房是一种可行的选择，但理想情况下，治疗药物应在不使用侵入性方法的情况下输送到晶状体。通过水凝胶隐形眼镜进行局部给药控制输送具有巨大的潜力，值得进一步研究能够专门靶向晶状体的药物载体，这些药物载体可以穿透角膜和/或巩膜，最终穿透晶状体囊。

为了有效治疗，抗白内障药物应以个性化医疗为目标，不应被视为手术的完全替代品，而应将其视为手术的补充。为了推进这一目标，需要对多种不同类型的白内障，其各种致病因素，它们与饮食、生活方式、全身性疾病和环境因素之间的关系以及这些因素如何影响水的状态和水通道蛋白进行更多的研究。人们认为，晶状体蛋白的结构变化会增加自由水（笔者：自由水，以游离的形式存在，不与其他物质结合的水）的比例。需要更多研究自由水的去向、它被引导到哪里，以及水通道蛋白如何重新分配这些自由水，以维持晶状体的透明度及其折射率梯度，这对于高图像质量是必要的。使用共振光谱的技术，如磁共振成像 (MRI) 和核磁共振 (NMR)，已被用于提供有关晶状体中自由水量的信息[47，48]。需要更多使用这些技术的研究，并将这些发现的结果与水通道蛋白的研究联系起来，研究它们如何随年龄变化以及暴露于可开发为有效非手术治疗剂的药物时的变化。多酚类是一个有希望的化合物家族，为更加重视饮食在白内障预防中的作用铺平了道路。

诊断的最终前沿是开发有效的成像方法，能够测量水的分布并推断水通道蛋白在活体晶状体中的作用，准确到可以检测到晶状体中自由水比例的微小变化。这些发展需要更多关于晶状体光学、成像及相关技术的研究。

未来的前景是，白内障的手术和非手术治疗方法将非常可行，对不同类型的白内障有了极大改进的理解，这些相应的致病因素将是制定合适治疗方案的基础。在未来五年内，预计对晶状体研究的兴趣将转向一种多学科的方法，更多地结合晶状体光学研究和其成分（水）的研究，特别是强调水通道蛋白作为潜在抗白内障药物靶点的作用。

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