患者，女，50岁，因“活动后胸闷不适20余年，加重1月”之主诉入院。
现病史：20年前出现活动后胸闷气喘，无胸痛，无黑朦晕厥，心超示：肥厚性心肌病，临床诊断为肥厚性心肌病（非梗阻型），予以对症处理。出院后上述不适症状偶有发作，均未特殊处理。1月前因受凉上述不适症状加重，遂就诊于我院门诊，行心脏彩超示：肥厚性心肌病（非梗阻型），左室下壁、前壁厚度约16-17mm，侧壁约18-20mm，心尖部15mm，病情较前进展。现患者为求进一步诊治遂来我院，发病以来，食纳查，精神可，大小便如常，自诉体重无明显变化。
既往史：平素身体健康状况一般，高血压病史数年，血压最高180/110mmHg，规则服用厄贝沙坦1片/日，血压控制良好。否认冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，无过敏史。预防接种史不详。
体格检查：体温36.3°C，脉搏70次/分，呼吸20次/分，血压138/80mmHg。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度正常，节律整齐，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，周围血管征阴性。
辅助检查：心电图（图1）：窦性心律，中度ST压低，非特异性ST-T改变。
图1 入院心电图
心脏彩超：肥厚型心肌病（非梗阻）声像改变，左房增大，二尖瓣关闭不全（轻度），三尖瓣关闭不全（轻度），左室舒张功能异常，左室收缩功能正常。
NT-proBNP：2052pg/ml，cTnI <0.1ng/ml。
肝功能正常、肾功能、血常规、凝血六项未见明显异常。
病例思考：患者青年即起病，心肌肥厚逐渐进展，原因不能以高血压病解释，需要进一步排除特异性心肌病，特别是罕见病如法布雷病、心肌淀粉样变等。并据此完善检查，主要检查结果为：
α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性检测：0.76μmol/L
代谢底物Lyso-GL-3检测：9.18ng/ml ↑
基因检测：GLA基因杂合突变，该变异为错义突变，导致所编码的氨基酸第143位丙氨酸变为脯氨酸。
再次进行病情分析，患者α-Gal A活性显著降低、代谢底物Lyso-GL-3水平明显升高，结合基因检测发现的错义突变可导致α-Gal A酶活性降低，故该患者诊断为法布雷病证据充足，并与患者既往病史过程吻合。
法布雷病（FD）是一种X染色体连锁遗传疾病，因GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘（Gb3）及衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso-Gb3）在多种细胞和组织中贮积，引起多脏器病变。在心血管系统中，FD主要会导致左心室肥厚和（或）传导异常，即FD心肌病。长期以来，FD一直被认为是一种罕见疾病。
Gb3会沉积在心脏所有类型细胞和组织中，主要包括心肌细胞、心肌内血管（内皮和平滑肌细胞）和传导组织。贮积的Gb3也可能改变离子通道的表达和（或）细胞膜运输，从而改变心肌细胞的电生理特性，导致心房和心室之间心肌传导速度增加，使得FD患者心电图出现PR间期缩短。Gb3和Lyso-Gb3还可以作为抗原激活自然杀伤T细胞导致慢性炎症和自身免疫反应。
FD心肌病表现主要包括左心室肥厚（LVH）、心电异常和心力衰竭（心衰）。不明原因LVH是FD心肌病最常见的表现，LVH主要表现为向心性肥厚，少数会表现为不对称性及偏心性肥厚。最常见的是向心性重构进展为向心性肥厚。FD患者除了心脏受累，往往伴随其他系统表现。如周围神经系统可出现周围神经痛（慢性或间断的肢端烧灼痛）和出汗障碍（多表现为少汗或无汗）；中枢神经受累表现为卒中或短暂性脑缺血发作（后循环受累多见）。
1. 心电图：FD患者在儿童及青少年时期就可有轻微的心电图变化，包括PR间期缩短和复极异常。FD患者易出现室上性和室性心律失常。近期国外指南推荐FD患者每年行48 h动态心电图监测，以便更早发现FD患者的心律失常。
2. 心脏彩超：FD患者易出现室上性和室性心律失常。近期国外指南推荐FD患者每年行48 h动态心电图监测，以便更早发现FD患者的心律失常。纵向应变减低的部位有助于LVH表型疾病的鉴别：FD心肌病主要是左心室基底段下外侧区，肥厚型心肌病（HCM）通常为左心室基底部前壁间隔区域，心脏淀粉样变性则是左心室基底和中部区域的纵向应变减低而心尖段基本正常。
3. 心脏磁共振成像（CMR）：可用于FD的早期诊断、鉴别诊断以及疾病严重程度的判断。由于心肌内脂质沉积导致的native T1测值减低，是FD心肌病在CMR上的特异性表现之一。
4. 心脏生物标志物：心肌肌钙蛋白（cTn）和N末端B型钠尿肽原（NT-pro BNP）可用于FD心肌病的评估。
5. α-Gal A活性检测：对疑似FD的男性患者，需要进行α-Gal A活性检测。如果男性患者的α-Gal A活性正常，可以排除FD可能；如果α-Gal A活性严重下降或缺失，提示FD可能性大。如果男性患者的α-Gal A活性正常，可以排除FD可能；如果α-Gal A活性严重下降或缺失，提示FD可能性大。
6. 血浆Gb3和Lyso-Gb3检测：男性患者血浆Gb3水平显著增高，而女性患者的血浆Gb3水平普遍较低，且多处于正常范围，因此对女性诊断的意义不大。
7. 基因检测：对GLA基因进行突变分析有助于确诊FD。目前已报道1000余种GLA变异，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变等。
8. 组织活检：组织活检适用于具有高残留α-Gal A活性（>10%）和（或）低Lyso-Gb3水平、罕见GLA基因型（包括VUS）患者，以确诊或排除FD。
对于出现警示征（包括家族史）的高危人群，可考虑进入FD心肌病诊断流程（图2）
图2 FD心肌病的诊断流程图
FD心肌病主要导致心衰和致命性室性心律失常，治疗目标是延缓疾病进展、降低心脏并发症和延长患者生存期。FD心肌病治疗包括针对心脏受累的非特异性治疗和针对病因的特异性治疗。
FD的特异治疗包括酶替代治疗（ERT）、分子伴侣治疗以及基因治疗，ERT通过外源性补充基因重组的α-Gal A，促进Gb3分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织贮积，是目前首选的治疗方法。
由于FD是X染色体连锁遗传疾病，应对所有育龄期的男性和女性患者提供孕前和产前的遗传咨询、必要时行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断。对于先证者的家系应该进行筛查，明确是否有FD。
参考文献
中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2024,52(2) : 128-136
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