Xentuzumab-a人源化IgG1单克隆抗体结合GF-1和IGF-2，抑制其促生长信号通路，并抑制依维莫司的AKT激活。探索性试验评估了xentuzumab +依维莫司和依西美坦在激素受体阳性，局部晚期和/或转移性乳腺癌（LA / MBC）。
对非类固醇芳香化酶抑制剂耐药的激素受体阳性/ HER2阴性的LA / MBC患者。在第一阶段（单臂，剂量递增）确定了xentuzumab /依维莫司/依西美坦的最大耐受剂量（MTD）和第二阶段推荐剂量（RP2D）。
在依维莫司/依西美坦中添加xentuzumab不能改善总人群的PFS，从而导致该试验的早期中断。当用Xentuzumab /依维莫司/依西美坦治疗时，没有内脏转移的患者观察到PFS获益的证据。
激素受体阳性，人表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的标准治疗方法是使用芳香化酶抑制剂【来曲唑，阿那曲唑（非甾体）或依西美坦（甾体），他莫昔芬或氟维司坦】尽管最初有益处，但由于获得性内分泌抵抗，通常会导致疾病进展。另外，患者可能具有原发性耐药，使其对内分泌治疗无反应。
预防获得性内分泌抗性的策略包括使用细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂抑制乳腺癌细胞的细胞周期进程。在未接受内分泌治疗或接受内分泌治疗的患者中，在接受内分泌治疗的患者中加入CDK 4/6抑制剂（帕博西尼，瑞博西尼和甲磺酸阿贝西尼）可改善病情进展-free生存（PFS）和总生存率（OS）和在当前治疗指南建议。
通过靶向在获得性抗性期间被激活的分子途径来实现内分泌抗性的治疗或逆转。虽然激活ESR1突变已成为抵抗（但不是针对氟维司群）的关键机制，通过哺乳动物靶标雷帕霉素（mTOR）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B的适应性信号传导（AKT）途径也起着重要作用。mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）被批准与依西美坦联合用于内分泌耐药的晚期乳腺癌，在BOLERO-2试验中已证明与单独使用依西美坦相比，PFS有所改善；但是，在对比一些CDK4 / 6抑制剂，OS的好处是没有观察到。此外，依维莫司与不良事件（AE）的发生率较高，例如口腔炎，疲劳和高血糖症。值得注意的是，依维莫司加依西美坦已显示出相似的疗效，而与先前的CDK4 / 6抑制剂治疗无关。
胰岛素样生长因子（IGF）信号传导可影响癌症的进展和预后，并推动对各种抗癌治疗的耐药性。在乳腺癌中，由于代偿性IGF配体驱动的信号传导，IGF轴与mTOR / PI3K / AKT途径之间的调节性反馈回路可能会限制mTOR抑制剂/内分泌治疗组合的疗效。临床前数据还表明，IGF信号传导可具有非内脏疾病，特别是骨和淋巴结转移的发展中起关键作用。Xentuzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，它以高亲和力结合IGF-1和IGF-2配体，并有效地中和了它们的增殖信号。Xentuzumab在多种癌症类型中均显示出临床前活性。Xentuzumab单药治疗与轻度至中度AE，最常见的胃肠道疾病以及两项I期研究的初步抗肿瘤活性有关。假设将xentuzumab与依维莫司和依西美坦组合使用会阻断IGF和PI3K / AKT / mTOR信号传导之间的负反馈，从而增强敏感性和/或克服内分泌抵抗力。这项I / Ⅱ期研究评估了xentuzumab联合依维莫司和依西美司与单纯依西美坦和依维莫司在局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）妇女中的疗效和安全性。
这项研究包括一个单臂剂量递增的Ⅰ期部分，用于确定xentuzumab与依维莫司和依西美坦合用的最大耐受剂量（MTD）和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D），以及一个两臂开放标签，随机，平行设计的Ⅱ期部分评估了该三联组合相对依维莫司和依西美坦的抗肿瘤活性。
患者是年龄≥18岁的绝经后妇女，经组织学证实，局部晚期或MBC不适合治愈性治疗，并且在乳腺癌的最后一线系统治疗中/之后复发或进展。患者必须接受激素受体阳性，每次局部检查均具有HER2阴性肿瘤，并有足够的档案肿瘤组织。患者的肿瘤对非类固醇AI耐药（定义为辅助治疗期间/之后12个月内复发，或局部晚期或MBC治疗期间/之后1个月内进展）。
总体而言，三联组合的安全性可控且可耐受，这与依维莫司和依西美坦单药的安全性非常相似。通过加入Xentuzumab，通常不会增加与依维莫司有关的关键副作用（如肺炎，口腔炎/粘膜炎和高血糖）的发生频率。在Ⅱ期部分，中性粒细胞减少和血小板计数减少在xentuzumab组中更为常见。但是，这与感染增加无关。
已知IGF轴有助于骨转移，并且已证明骨衍生的IGF介导骨与转移的癌细胞之间的串扰。此外，临床前证据表明，抑制IGF轴信号传导可以减弱乳腺癌和前列腺癌中骨转移的发生和发展。在包括乳腺癌在内的几种癌症类型中，已经确定了IGF轴成分的高表达与淋巴结转移的关联。高IGF-1R表达似乎与乳腺癌下转移潜力相关。这可能表明非内脏疾病保留了IGF-1R信号传导，而内脏转移失去了IGF-1R表达。这些结果是假说产生的，并且有必要对只有非内脏转移的患者进行进一步的xentuzumab检查。
总的来说，xentuzumab可以与依维莫司和依西美坦安全地合用，但在激素受体阳性，HER2阴性，局部晚期/ MBC的总体患者中，xentuzumab的添加与PFS的改善无关。
完
