三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）主要是指雌激素受体、孕激素受体表达阴性，缺乏人HER2过表达或基因扩增的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%~20%，TNBC组织学分级高，侵袭力强，进展快，易远处转移，不能从内分泌治疗及抗HER2治疗中获益，因此晚期TNBC预后差，中位OS只有8~13个月[1]，研究表明，与非TNBC相比，TNBC的组织标本中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infitrating lymphocytes，TILs）[2]和PD-L1蛋白、mRNA[3]均高表达，且PD-LI表达与TILS存在相关性[4]，因此，TNBC可能是1CIs治疗的潜在受益人群。
Ⅲ期IMpassion130研究显示，902名不可手术的局部晚期/转移性TNBC初治患者按1：1比例随机分配到试验组或对照组，试验组为阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇，对照组为安慰剂+白蛋白紫杉醇。阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组中位PFS为7.2个月，对照组5.5个月（HR 0.80，95%C1 0.69-0.92；P=0.0025），阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组中位OS为21.0个月，对照组为18.7个月（HR 0.87；95%CI 0.75~1.02；P=0.077）。
PD-L1阳性患者阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组中位PFS为7.5个月，对照组为5.0月（HR 0.62；95%C10.49~0.78；P＜0.0001），PD-LI阳性患者阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组中位OS为25.4个月，对照组为17.9个月（HR 0.67；95%C1 0.53~0.86）。
该研究已经得到FDA批准并进入美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作为Ⅰ类推荐，虽然尚未获得NMPA批准，鉴于阿替利珠单抗在中国已获得广泛期SCLC和晚期肝细胞癌（hepatocellular cacinma Hc）等适应证，因此本指南将其作为Ⅱ级推荐1类证据。其中PD-LI阳性定义为肿瘤浸润免疫细胞PD-L1 1%（SP142）[5]，虽然随后的IMpassion研究用紫杉醇替换白蛋白紫杉醇，得出了与Massion130研究相反的结论，但本指南仍然建议循NCCN指南。
Ⅲ期KEYNOTE-355研究对847例复发或者转移性TNBC初治患者按2：1给予帕博利珠单抗+化疗或者安慰剂+化疗（化疗方案包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）治疗[6]，结果显示，PD-L1 CPS ≥10患者，帕博利珠单抗+化疗组PFS为9.7个月，安慰剂+化疗组为5.6个月（HR 0，65，95%CI 0.49~0.86，P=0.0012）；PD-LI CPS ≥1患者，帕博利珠单抗+化疗组PFS为7.6个月，安慰剂+化疗组为5.6个月（HR 0.74，95%CI 0.61~0.90，P=0.0014）；ITT患者帕博利珠单抗+化疗组PFS为7.5个月，安慰剂+化疗组为5.6个月（HR 0.82，95%CI0.69~0.97）；OS尚未成熟；≥3级TRAE：帕博利珠单抗+化疗组为68%，安慰剂+化疗组为67%。
该研究已经得到FDA批准并进入NCCN指南作为Ⅰ类推荐，虽然尚未获得NMPA批准，但鉴于帕博利珠单抗在中国已获得晚期NSCLC一线治疗等适应证，因此本指南将其作为Ⅱ级推荐1类证据。
2019 年ESMO年会报道的Ⅱ期KATE2研究显示，既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患，试验组给予T-DMI+阿替利珠单抗，对照组给予T-DMI+安慰剂，结果显示，试验组中位PFS为8.2个月，对照组的中位PFS为6.8个月（HR 0.82，95%CI0.55~1.23，P=0.333 2），两组无统计学差异。但是在PD-LI阳性亚组分析中，T-DMI+阿替利珠单抗组的中位PFS为8.6个月，对照组中位PFS为4.1个月（HR 0.60，95%C1 0.32~1.11）联合治疗显著延长患者PFS；实验组的1年0S率为94.3%，对照组的1年OS率为87.9%（HR0.55，95%C1 0.22~1.38）[7]。
在Ⅱ期TONIC研究中[8]，67例转移性TNBC患者被分为5组：
（1）纳武利尤单抗治疗；
（2）放射（3x8Gy）诱导治疗后纳武利尤单抗治疗；
（3）环磷酰胺口服50mg qd ，连续2周，诱导治疗后纳武利尤单抗治疗；
（4）顺铂40mg/m2，1次/周，连续2周，诱导治疗后纳武利尤单抗治疗；
（5）多西他赛15mg，1次/周，连续2周，诱导治疗后用纳武利允单抗单药治疗。
所有患者ORR为20%，顺铂诱导组23%，多西他赛诱导组35%，研究整体ORR为66%（CR 3%，PR 17%），各治疗组OR分别为17%（无诱导），8%（放疗诱导）、8%（环磷酰胺诱导），23%（顺铂诱导）和 35%（多西他赛诱导），产生应答患者的一年OS率为85%，整体人群中位PFS为1.9个月，中位应答持续时间为9个月。诱导治疗相关不良事件发生率为28%（任意级别）和3%（3级），3~5级irAE发生率为19%。
在2018年ASCO报道Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162研究中[9]，PARP抑制剂Niraparib联合帕博利珠单抗治疗最多接受过2线治疗的晚期或转移性TNBC患者（不包括辅助或新辅助治疗），ORR为21%，DCR为49%，其中CR 5例（10.7%），PR 5例（12%），SD 13例（27.7%），PD23例（51%），其中有15例可评估患者BRCA基因突变，ORR为47%，DCR为80%，中位PFS为8.3个月。有27例可评估患者BRCA基因为野生型，ORR为11%，DCR为33%，中位PPS为2.1个月。
在1b-Ⅱ期PANACEA/KEYNOTE-014研究中，对HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗、触球单抗、TDM-1等抗HER2治疗耐药的转移性乳腺癌患者，给予帕博利珠单抗+曲妥珠的治疗，在PD-L1阳性患者中达到了主要终点（ORR为15%，DCR为25%），在PD-LI阴性患者中没有观察到患者缓解。OS尚未成熟。3~5级TRAE发生率为29%[10]
在2019年ESMO报道Ⅲ期KEYNOTE-522研究中[11]，1174例TNBC患者按2：1比例入组，实验组手术前给予4个周期紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗序贯4个周期多柔比星/表柔比星+环磷酰胺+帕博利珠单抗新辅助治疗，手术后给予9个周期帕博利珠单抗辅助治疗，对照组手术前给予4个周期紫杉醇+卡铂+安慰剂序贯4个周期多柔比星/表柔比星+环磷酰胺+安慰剂，手术后给予9个周期安慰剂辅助治疗，主要终点是pCR和无事件生存（event-fee survival，EFS），分析帕博利珠单抗联合化疗组pCR率为64.8%，对照组为51.2%（P=0.00055），其中PD-L1阳性患者PCR率提高14.0%（68.9%us 54.9%），PD-L1阴性患者pCR率提高18.3%（45.3%vs 30.3%），IA2分析18个月EFS实验组为91.3%，对照组为85.3%，3~5级AE发生率实验组为76.8%，对照组为72.2%，该研究尚未进入NCCN指南，尚未获得FDA和NMPA批准，因此本指南将其作为Ⅲ级推荐2A类证据。
在Ⅲ期IMpassion031临床研究中，333例TNBC患者按1：1比例入组，试验组手术前给予6个周期阿替利珠单抗840mg（每2周1次）+12个周期白蛋白紫杉醇125mg/m2（每周1次），序贯4个周期阿替利珠单抗840mg+多柔比星（60mg/m2）+环磷酰（600mg/m2）（每2周1次）新辅助治疗，手术后给予11个周期阿替利珠单抗1200mg（每3周1次）辅助治疗，对照组给予6个周期安慰剂（每2周1次）+12个周期白蛋白紫杉醇125mg/m2（每周1次），序贯4个周期安慰剂+多柔比星（60mg/m2）+环磷酰胺（600mg/m2）（每2周1次）新辅助治疗，手术后观察至1年。
主要终点是ITT或PD-L1阳性（IC=1%）患者的pCR。ITT中的阿替利珠单抗+化疗组pCR为57.6%，安慰剂+化疗组为41.1%，PD-L1阳性患者阿替利珠单抗+化疗组PCR为68.8%，安慰剂+化疗组为49.3%，PD-LI阴性患者阿替利珠单抗+化疗组pCR为47.7%，安慰剂+化疗组为34.4%，阿替利珠单抗+化疗组≥3级TRAE为63%，安慰剂+化疗组为60%[12]，该研究尚未进入NCCN指南，尚未获得FDA和NMPA批准，因此本指南将其作为Ⅲ级推荐2A类证据。
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主要文献：
[1] DEN BROK WD, SPEERS CH, GONDARA L, et al. Survival with metastatic breast cancer based on initial presentation, de novo versus relapsed. Breast Cancer Res Treat, 2017, 161 (3): 549-556.
[2] LOI S. SIRTAINE N, PIETTE F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infilrating lympho-cytes in a phase Ill randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol, 2013, 31 (7): 860-867.
[3] SABATIER R, FINETTI P, CERVERA N, et al. A gene expression signature identifies two prognos subgroups of basal breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2011, 126 (2): 407-420.
[4] ALI HR, GLONT SE, BLOWS FM, et al. PD-LI protein expression in breast cancer is rare, entiche in basal-like tumours and associated with infiltrating lymphocytes. Ann Oncol, 2015, 26 (7): 1481493.
[5] SCHMID P, ADAMS S, RUGO HS, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2018, 379 (22): 2108-2121.
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