小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种侵袭性强、易发生广泛转移的神经内分泌肿瘤，虽然占比仅15%，但由于恶性程度高，患者预后极差。免疫检查点抑制剂的加入可以说是近年来广泛期小细胞肺癌治疗的最大进展，那么，免疫检查点抑制剂应用于广泛期小细胞肺癌都有哪些治疗呢？
基于Ⅲ期IMpower133研究，FDA和NMPA均已批准对阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期小细胞肺癌（small cellang cancer，SCLC）的一线治疗，故本指南将其作为Ⅰ级推荐。
在IMpower133研究中，阿替利珠单抗组的中位OS比单纯化疗组延长2个月（12.3个月vs10.3个月；HR 0.70；95%C1 0.54-0.91；P= 0.0069），1年OS阿替利珠单抗组51.7%，化疗组38.2%。中位PFS阿替利珠单抗组较化疗组延长了0.9个月（5.2个月vs 4.3个月：HR 0.77；95%C1 0.62-0.96；P=0.017）；12个月PFS率（12.6%vs 5.4%）更是提高了1倍以上。但两组患者的ORR（60.2% vs 64.4%）和中位DoR（4.2个月vs3.9个月）无显著差异。安全性方面，两组TRAE发生率类似（阿替利珠单抗组94.9%，化疗组92.3%）。
基于Ⅲ期CASPIAN研究，本指南将度伐利尤单抗/依托泊苷/卡铂用于广泛期SCLC的一线治疗作为Ⅱ级推荐。2019年发表的期中分析结果显示，相较于单纯化疗组的OS（10．3个月）度伐利尤单抗联合化疗组的OS达到了13.0个月（HR 0.73，P=0.0047），单纯化疗组的12个月，OS率为39.8%，而度伐利尤单抗联合化疗组为53.7%。单纯化疗组的ORR为57.6%，度伐利尤单抗联合化疗组为67.9%。另外，接受度伐利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组18个月的两组患者存活的比例分别为33.9%和24.7%，度伐利尤单抗联合化疗方案的安全性和耐受性与药物已知的安全性特征一致。2020年ASCO年会上公布了CASPIAN研究更新随访的结果，同样显示度伐利尤单抗联合化疗OS更长（12.9个月ｖｓ 10.5个月，HR 0.75，P＝0.003 2）；度伐利尤单抗联合化疗组24个月的OS为22.2%，而单纯化疗组仅为14.4%。
基于KEYNOTE-158及KEYNOTE-028研究，FDA于2019年6月批准帕博利珠单抗用于治疗2二线的晚期SCLC，两项研究的数据显示，接受过2次以上既往治疗，但疾病持续进展的患者接受了Keytruda的治疗。结果表明，帕博利珠单抗的ORR为19.3%，中位PFS为2.0个月，中位OS为7.7个月。随后，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-604也得以开展，KEYNOTE-604旨在评估Keytruda联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和有效性。然而研究结果显示，虽然与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可以将疾病的进展或死亡风险降低25%（中位PFS 4.5个月vs 4.3个月，P＝0.002 3），但是OS（中位OS 10.8个月vs9.7个月，P＝0.0164）未能取得统计学意义的显著区别。
类似的，此前基于Ⅰ／Ⅱ期CheckMate 032研究，FDA批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他方案化疗后疾病进展的转移性SCLC。在CheckMate 032研究中纳武利尤单抗治疗组的ORR为12%，疗效持续的中位时间DoR为17.9个月（95%CI7.9-42.1），然而之后的CheckMate-331与CheckMate-451两项大型Ⅲ期临床相继失败，纳武尤单抗单药与纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合疗法都未能在SCLC适应证上展现出临床收益。因此，FDA已撤回帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在二线或三线治疗广泛期SCLC的适应证，故本指南不再将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在二线或三线治疗广泛期SCLC作为Ⅲ级推荐。
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主要文献：
[1] HORN L. MANSFIELD AS, SZCZESNA A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in exten-sive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379 (23): 2220-2229.
[2] PAZ-ARES L, DVORKIN M, CHEN Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus plati-num-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a ran-domised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019, 394 (10212): 1929-1939.
[3] PAZ-ARES L, Dvorkin M, CHEN Y. et al. Durvalumab tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): Updated results from the phase II CASPIAN study. J Clin Oncol, 2020, 38 (suppl), abstr 9002.
[4] CHUNG H. MARTIN J, KAO S. et al. Phase II KEYNOTE-158: Pembrolizumab in advanced small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2018, 36 (suppl), abstr 8506.
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