心血管疾病遭遇痛风，如何选药？

2019

08.12

12:13:01

作者

高丽丽

痛风治疗药主要有急性发作期用药（非甾体类抗炎、秋水仙碱、糖皮质激素）、抑制尿酸生成的药（别嘌醇、非布司他等）、促进尿酸排泄的药（苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮等）、促进尿酸分解药（拉布立酶、普瑞凯希、培戈洛酶）、碱化尿液药（碳酸氢钠、枸橼酸盐制剂）及兼有降尿酸作用的其他药。那么，痛风合并心血管疾病，选择药物时需注意什么？

相关知识

尿酸是人体嘌呤代谢的产物，来源于自身合成或核酸降解（约占体内尿酸总量的80%）及摄入嘌呤饮食(约占体内尿酸总量的20%)，其30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。

高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L，其是痛风发生发展的重要生化基础及最直接病因。

痛风是一种由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。其最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可引起和/或加重其他多器官损伤，并发肾脏病变（急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症）、高血压、高血糖、血脂紊乱、冠心病、心功能不全及卒中等。

一．痛风伴发高血压

研究显示，HUA是高血压的独立危险因素，HUA合并高血压者优先考虑利尿剂以外的降压药，且需尽量选择有利于尿酸排泄的降压药。

血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）氯沙坦有可降压、保护心血管和肾脏及改善糖代谢。尿酸在肾脏的转运过程是通过URAT1（存在于肾小管上皮细胞的尿酸转运蛋白-1）将尿酸特异性转运至细胞外，及尿酸/有机阴离子交换系统（存在于肾小管管腔侧刷状缘）对尿酸的重吸收共同完成的。氯沙坦可通过抑制URAT1活性而促进尿酸排泄，从而降尿酸，并通过降低血尿酸水平使心血管事件减少。二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平，可降压、促尿酸排泄，并可显著降低高血压者脑卒中风险，推荐用于合并缺血性卒中的高血压者。

二．痛风伴发高血糖

血尿酸水平增高可增加2型糖尿病的患病风险，且是非糖尿病人群未来发生2型糖尿病的独立危险因素，还是糖尿病肾病进展和恶化的重要预测因子。痛风合并高血糖时需同时积极降糖治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物。

降糖药磺脲类如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮，其使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关，可降低血糖及促进尿酸的排出。但磺脲类使用不当可致低血糖甚至严重低血糖昏迷。

噻唑烷二酮类（TZDs）如罗格列酮和吡格列酮，可降低血糖及改善脂质代谢紊乱（降低FFA、TG、LDL）等，单用不引起低血糖。TZDs可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平。但注意TZDs可引体重增加及水肿，增加骨折和心力衰竭风险。

α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，适于以碳水化合物为主且餐后血糖升高者，单独使用通常不会发生低血糖。其可降血糖、降血脂、减轻体重、防止颈动脉内膜中层厚度形成及延缓冠心病发生等，其中阿卡波糖可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂如达格列净、恩格列净和卡格列净，可降低血糖、降低收缩压（SBP）、降低TG、减轻体重、增加水钠排出、减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小）、减少尿蛋白排泄、减小肾小球滤过压等，单独使用不增加低血糖的发生风险。SGLT-2抑制剂能增加尿酸的排出而降低血尿酸水平。

三．痛风伴发血脂紊

血脂紊乱是HUA和痛风常见的合并症，高TG血症是发生HUA的独立预测因素。痛风合并血脂紊乱时需积极调脂治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物。

他汀类降脂药阿托伐他汀可降低TC、LDL-C，轻度降低TG、VLDL及轻度升高HDL-C水平，其可抗氧化应激、抗炎、保护血管内皮细胞、延缓斑块进展及稳定粥样斑块等。阿托伐他汀可促尿酸排泄而降低尿酸水平，优选于高胆固醇血症或动脉粥样硬化合并HUA者。

贝特类降脂药非诺贝特可降低TG、VLDL，轻度降低TC、LDL-C及升高HDL-C水平，其可减缓糖尿病视网膜病变进展与减少激光治疗需求。非诺贝特可促尿酸排泄而降低尿酸水平，优先考虑用于高甘油三酯血症合并HUA者。

四．痛风伴发冠心病

血尿酸水平的升高可使女性、男性心血管病病死率和缺血性心脏病病死率增加及女性冠心病危险性增加。HUA是女性全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，但HUA对女性和男性冠心病的发生和预后影响不同，可能与雌激素水平的影响有关。冠心病一级、二级预防的药物选用应考虑阿司匹林和阿托伐他汀等对血尿酸的影响。

抗血小板药阿司匹林对尿酸代谢的影响有剂量特异性：大剂量阿司匹林（>3/d）可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄。中等剂量阿司匹林（痛风急性发作期不宜用阿司匹林。

阿托伐他汀有较弱的降尿酸作用，合并HUA的冠心病二级预防可优先使用。

另外，痛风是抗血小板药替格瑞洛治疗时易见的不良反应，其相关的高尿酸血症通常程度较轻且可逆。可能与腺苷途径有关，致血清腺苷水平升高和尿酸合成增加；其活性代谢产物可抑制尿酸盐转运体1和有机阳离子转运体（两者在尿酸的吸收和重吸收中发挥重要作用），进而影响肾脏对尿酸的代谢而增加尿酸暴露，引起高尿酸血症和痛风的发生。建议既往高尿酸血症或痛风性关节炎者慎用；不建议尿酸性肾病者使用。

五．痛风伴发心力衰竭

血尿酸水平增高与慢性心衰严重程度相关，并随心功能分级（NYHA分级）加重而增加，且是慢性心衰者预后不佳的独立预测因子。

袢利尿剂呋塞米可使尿酸排泄减少而血尿酸升高。但短期应用可增加尿酸排泄，而长期使用可引起高尿酸血症。注意急性失代偿性心衰者使用袢利尿剂或合并慢性肾衰竭等都可能引起血尿酸升高，致不良预后。

噻嗪类利尿剂可致高尿酸血症，并呈剂量依赖性，其可竞争性抑制尿酸排泄而干扰尿酸排出，使血尿酸水平升高，再者血容量减少可致尿酸的重吸收增加。但通常不会致尿酸蓄积，也很少引起痛风，但长期使用可诱发或加重HUA。合并HUA的心衰者，首选非噻嗪类利尿剂，同时摄取适量的水分，并碱化尿液。

注意上述兼有降尿酸作用的药物如氯沙坦、氨氯地平、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs）、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、阿托伐他汀、非诺贝特的降尿酸作用较弱，若用药效果不明显时可与其他药合用。

参考文献：

1.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）[J].中华医学杂志,2017,97(25):1927-1934
2.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(3):235-242
3.中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范（2019版）[J].器官移植,2019,10(1):10-15
4.2016中国痛风诊疗指南[J].中华内科杂志,2016,55(11):892
5.高血压合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志,2017,9(7):28-107
6.中国高血压防治指南（2018年修订版）[J].心脑血管病防治,2019,19(1):15
7.利尿剂治疗高血压的中国专家共识[J].中华高血压杂志,2011,19(3):214-220
8.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):15-29
9.中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-637
10.钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:430-435,445-447,520-525
11.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-947
12.中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识[J].中华肾脏病杂志,2017,33(6):463-467
13.药学专业知识（二）[M].北京:中国医药科技出版社,2015:035-038
14.李大魁等.药学综合知识与技能[M].北京:中国医药科技出版社,2013:153
15.药学综合知识与技能（第七版）[M].北京:中国医药科技出版社,2016:335
16.替格瑞洛临床应用中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2016,44(2):112-117
17.急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2018,46(4):260
18.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（2018）[J].中华心血管病杂志,2019,47(6):430-442
19.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(11):913-918
20.无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识[J].中国医学前沿杂志,2010,2(3):49-54