房颤抗凝开「利伐沙班 10 mg qd」，这个医嘱错在哪？

2024

09.07

06:10:00

作者

医伟达心血管在线

心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常。脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，缺血性脑卒中年发病率约为 5%。
利伐沙班是一种新型口服抗凝药，近年来广泛用于血栓的预防和治疗，那么，针对房颤患者，利伐沙班究竟该怎么用？10 mg qd 的用法究竟有没有循证医学证据？今天笔者就此问题做一简单梳理。

适应症不同，用药剂量不同

利伐沙班说明书详细描述该药用于非瓣膜性房颤患者，推荐剂量 20 mg qd。对于低体重和高龄（> 75 岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用 15 mg qd。

利伐沙班说明书并未提及非瓣膜性房颤患者10mg qd的用法。

10 mg/qd 的方案只适用于髋关节置换和膝关节置换以及肾功能不全（CrCl 30～49 mL/min）的 ACS/PCI 后房颤患者的抗凝治疗。

然而临床上为何经常使用 10 mg 这种剂量呢？低剂量的利伐沙班真的适合房颤患者吗？

查阅参考资料并无依据

查询了文献资料，找到了如下证据：

01. 药品说明书

药品说明书是选用药品的法定指南，也是治疗用药时的科学依据，看看治疗房颤时，说明书的推荐剂量：

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险，推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量；

对于低体重和高龄（＞75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次；

中度（CrCl 30～49 mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率 15～29 mL/min）患者，推荐剂量 15 mg qd。

显然药品说明书并未提及 10 mg 每日一次的用法。也就是说在药品说明书中，10 mg/qd 并没有被我国批准用于房颤抗凝。

虽然我国没有批准，那国外是否批准使用低剂量的利伐沙班抗凝呢？

查询美国药品说明书（下图），对于非瓣膜性房颤抗凝也并未提及 10 mg qd 的用法，其对于剂量的使用是按肌酐清除率来划分的：

释：CrCl ＞ 50 mL/min，20 mg 口服一天一次，与餐同服；CrCl 15～50 mL/min，15 mg 口服一天一次，与餐同服

划重点：无论我国还是美国，均没有批准利伐沙班 10 mg qd 的剂量用于非瓣膜性房颤抗凝。

02. 相关指南共识

《非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识》中提到：

新型口服抗凝药利伐沙班研究中的使用剂量为 20 mg/qd 和 15 mg/qd。

《中国脑血管病一级预防指南 2015》中提到：

利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性房颤的疗效比较研究发现，对高危人群（CHADS2 评分 ≥ 2 分，平均分 3.5 分）患者，利伐沙班（20 mg，每日一次）对预防脑卒中和系统性栓塞的疗效不劣于华法林，且颅内出血和致死性出血发生率均低于华法林。

《利伐沙班临床应用中国专家建议—非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》中提到：

• 对于 CHADS2 ≥ 1（具有以下任一项：充血性心力衰竭、高血压、年龄 ≥ 75 岁、糖尿病、卒中或一过性脑缺血发作病史）且无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者，建议利伐沙班 20 mg，1 次/d；

• 对 CrCl 30～49 mL/min 的患者，建议给予 15 mg，1 次/d；

• 对 CrCl 15～29 mL/min 的患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予 15 mg，1 次/d。

《心房颤动基层诊疗指南（2019 年）》中提到：利伐沙班在预防非瓣膜心房颤动患者血栓栓塞的推荐剂量为 20 mg，1 次/d，与餐同服；若 CrCl 在 15～49 mL/min 间，或高龄、低体重，可用 15 mg，1 次/d。

2021 年 ESC/EHRA 发布 NOACs 实践指南，对不同情况 NOACs 的标准剂量做出调整：

针对房颤卒中预防，建议利伐沙班 20 mg qd（15 mg qd 若 CrCl ≤ 15～49 mL/min）。

针对 ACS/PCI 后的房颤患者，推荐利伐沙班 15 mg qd，若 CrCl 30～49 mL/min，剂量减为 10 mg qd。

指南对此的描述为：ACS 患者在发生急性事件后，正常需服用双联抗血小板治疗 12 个月，高风险患者甚至双抗时间更长。

若患者 ACS/PCI 后一年发生房颤且有抗凝指征，考虑出血风险，故建议利伐沙班 15 mg qd 联合双抗治疗，1 月后大部分患者即可停用阿司匹林，改为两联治疗（一种抗凝药 + 一种抗血小板药）。

临床研究的剂量推荐

1）著名的ROCKET-AF研究证实了利伐沙班20mg qd（CrCl：30～49ml/min 时调整为15mg qd），其疗效不劣于标准的华法林治疗，而治疗期间人群分析提示甚至优于华法林，同时降低了重要器官出血、颅内出血和致命性出血的风险。

因此，利伐沙班20mg qd（CCr：30～49ml/min时调整为15mg qd）是房颤卒中防治的标准剂量。特别注意的是，日本完成的J-ROCKET试验[7]对应的剂量是15/10mg qd，原因是基于健康受试者的观察，发现日本人接受相同剂量的利伐沙班，其对凝血参数的延长均高于中国人和高加索人。

2）一项来自中国台湾的的研究，探讨了利伐沙班不按说明书剂量治疗所导致的后果。研究结果显示：不依说明书减少剂量的患者，缺血性卒中的发生概率相较于依照说明书剂量使用的患者增高了2.75倍；而不按说明书规定减少剂量组并未显著减少颅内出血发生率；缺血性卒中和颅内出血组成的复合终点方面，不按说明书规定减少剂量组增高了1.54倍。

3）一篇发表在美国心脏病学会杂志（JACC）上的文章比较了低剂量利伐沙班和标准剂量利伐沙班在亚洲房颤人群中的有效性和安全性，研究结果显示，在亚洲房颤患者人群中，与标准剂量利伐沙班相比，低剂量利伐沙班发生心梗风险更高，而栓塞和出血风险相似。

4）在ORBIT-AF Ⅱ注册研究中，与标准剂量相比，使用低剂量的NOAC，患者心血管再住院率增加，出血风险相似。

5）一项发表于Heart Rhythm的网络荟萃分析显示，在亚洲患者中，与低剂量NOAC相比，接受标准剂量的患者卒中/体循环栓塞风险显著降低。安全性方面，两组之间的大出血没有显著差异。

可见，超说明书低剂量使用NOAC缺乏较高级别的循证医学证据，降低剂量给药可能导致预防卒中的有效性降低且无安全性获益，不推荐常规使用。

小结