乌司他丁(UTI)是从人尿液内发现的一种尿胰蛋白酶抑制剂,有稳定细胞膜、抗炎、免疫调节作用。临床主要用于脓毒症、急性胰腺炎以及急性呼吸窘迫综合征等危急重症的抗炎和重要脏器的功能保护[1-3]。
研究表明,UTI对心力衰竭大鼠有保护作用,可以降低炎症指标,改善心室重构[4]。近年UTI的心功能保护作用及临床应用研究日渐增多,本文仅对此进行总结,以供临床参考。
导读
心肌肥厚被认为是心血管疾病的独立危险因素,病理性的肥厚通常会发展为心力衰竭,并最终引起心源性猝死[5]。心肌肥厚的主要特征是心肌细胞的肥大,而不是心肌细胞的增加。尽管分子机制十分复杂,许多证据已经表明自噬在心肌肥大过程中起到重要作用。
自噬是真核生物细胞代谢和更新的过程。研究[6]表明,基础水平的自噬有助于维持心脏的形态和功能,而过度激活的自噬可能会适得其反。因此,抑制过度自噬对防止心肌肥大有积极意义。
实验研究表明[4],UTI一方面可能通过抑制细胞因子的表达,直接起到心脏保护的作用;另一方面UTI可能通过介导心肌细胞中促炎因子水平的降低,从而减轻自噬的水平,最终达到保护心脏的作用。在皮下注射异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌肥厚模型上,UTI可改善大鼠心肌肥厚和心功能的下降,其机制可能与抑制炎症以及自噬有关。
另有实验研究表明[7],UTI可能通过下调实验大鼠血中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的释放而抑制炎症反应的发展,进而增强心肌细胞中硫氧还蛋白-1(Trx-l)与细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)的结合发挥抗心肌细胞凋亡、抑制心肌损伤的作用。
近年来研究表明,免疫应答在急性心衰发生、发展过程中占据着重要作用。可能是在心肌组织损伤后,机体产生免疫应答,免疫细胞被激活,充分暴露心肌抗原细胞,进而加重心力衰竭。
UTI通过对透明质酸酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶G、α糜蛋白酶等多种水解酶激活途径的阻断,抑制其活性,以此提高细胞膜与溶酶体膜的稳定性,改善机体细胞免疫功能;同时还可抑制多种酶活性,阻断全身炎症反应途径,起到显著的抗炎作用,进一步改善患者细胞免疫功能。
临床治疗结果显示[8],UTI可改善急性心衰患者细胞免疫功能,降低自然杀伤细胞(NK细胞)水平,减轻NK细胞对心肌细胞的损伤,进一步提高患者的治疗效果。认为UTI治疗急性心衰有显著效果,心功能显著提高,细胞免疫功能改善,临床价值较高。
用药方法:患者在常规治疗[强心、利尿、抗感染、纠正水电解质紊乱、维持酸碱平衡、无创通气(BiPAP通气模式,吸气压力8~16 cm H20,呼吸末压力4~6 cm H20)]基础上联合UTI10万U,加生理盐水10 m1静注;随后用UTI10万U加生理盐水50ml微量泵持续泵入,维持24h。
慢性心力衰竭是因为各种原因导致的心肌损伤,导致心肌结构与功能发生变化,最后引起心室的泵血或者充盈功能下降。在治疗上,以神经内分泌抑制剂为主。UTI可以抑制溶酶体酶的释放,抑制心肌抑制因子的产生,保护心肌,常用在循环衰竭的治疗中。
临床治疗结果显示[9],UTI治疗慢性心力衰竭总有效率明显优于单纯综合治疗的对照组,治疗组血清炎症因子明显比对照组低,充分证明了UTI调节炎症的作用。
用药方法:患者在常规治疗(吸氧、利尿、强心、扩血管等)基础上,用UTI10万U加100mL生理盐水静滴,1次/d,1周为1个疗程。
急性心肌梗死(AMI)急诊溶栓再通冠脉的同时,导致心肌缺血-再灌注损伤,进而引发各类心血管事件,甚至导致“室颤”而危及生命,此与机体氧化应激以及炎性反应密切相关。
临床治疗结果显示[10],UTI可明显减轻AMI患者溶栓治疗再灌注损伤,对心肌有明确保护作用。研究显示观察组治疗后30 d内主要不良心血管事件(MACE)发发生率较对照组低,初步表明UTI对老年AMI急诊溶栓患者的近期预后有益。但其远期疗效还有待进一步深入研究。
用药方法:AMI溶栓治疗前给予阿司匹林、氯吡格雷各0.3g口服,随后将注射用阿替普酶8 mg静脉推注,将余下42 mg以28 mg/h静脉滴注,共1.5h滴注完毕。溶栓结束后给予抗血小板类药物、硝酸酯类药物、调脂、降压等药物治疗。在此基础上加用UTI,溶栓前30 min及溶栓期间分别静滴30万U。溶栓后给予30万U静滴,1次/d,连续3 d。
急性重度一氧化碳中毒(ASCOP)时,血液中碳氧血红蛋白(COHb)浓度越高,血红蛋白(Hb)运输氧的能力越低,组织缺氧越严重。人体各组织器官对缺氧的耐受程度是不同的,临床医生对缺氧最为敏感的脑细胞给予了更多的关注,而同样脆弱的心肌细胞往往被忽视。由于心肌所需能量直接来源于糖的有氧酵解,且耗氧量大,它们对于缺氧环境同样敏感,故当发生ASCOP时亦易引起心肌损伤。
临床治疗结果显示[11-12],患者接受UTI治疗后昏迷时间及EICU住院时间缩短、心功能指标得到较明显改善、心电图异常发生率降低、心肌损伤炎性指标WBC、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)及IL-6和心肌缺血指标肌酸磷酸肌酶同工酶(CK-MB)、缺血修饰白蛋白(IMA)水平明显降低(P<0.05),提示UTI能减轻ASCOP时心肌损伤的程度。
用药方法:所有患者入院后均收入EICU病房,并给予综合心电监测、脱水降颅压、改善循环、营养心脑细胞、机械排痰及支气管镜吸取食物残渣等气道异物、防治感染等综合支持治疗。对于心律失常者,对症给予美托洛尔、胺碘酮,如出现室颤给予电除颤,如出现心衰给予限液、强心、利尿、扩血管等治疗;同时给予呼吸机辅助间断纯氧吸入。
在此基础上予UTI治疗,将10万U溶入100ml5%葡萄糖溶液中静滴,q8h,1周为1疗程。
心肌损伤属于脓毒症常见并发症之一,脓毒症是因机体感染病毒、细菌等致病微生物引起的全身炎性反应综合征,需及时进行有效治疗干预,控制病情进展,否则极易导致多器官功能障碍。
心脏为脓毒症最易损伤的靶器官之一,通过对患者实施连续血液净化(CBP)可对体内内毒素、炎性介质进行有效清除,缓解体内炎性反应,能有效降低多器官功能衰竭的发生,但单靠CBP治疗效果难以达到预期。
临床治疗结果显示[13],CBP联合UTI治疗脓毒症心肌损伤能使患者心功能指标得到明显改善,还能有效控制患者体内的炎性因子水平。
用药方法:患者在实施CBP的基础上加用UTI30万U加入50ml的0.9%氯化钠注射液,1h静滴完成,2次/ d,连续坚持用药5d。