摘要

过去临床普遍认为，房性早搏（简称房早）、房性心动过速（简称房速）等心房颤动（简称房颤）以外的快速性房性心律失常并无重要临床意义。但近年来，随着检测手段的不断发展，越来越多的临床研究发现，房早、房速等除房颤以外的心房异位活动与脑卒中的风险相关，并可能进一步导致死亡率升高。同时，此类房性心律失常的发生次数与房颤、缺血性脑卒中等不良事件发生率之间存在正相关，其机制可能与亚临床心房心肌病的介导作用有关。对该类心律失常的临床临界值和室上异位活动，目前仍无明确定义。因此，通过动态心电图等手段、遵循规范化流程，对房颤以外的快速性房性心律失常进行规律检测和处理至关重要。本文介绍此类房性心律失常与心源性脑卒中的关系，以及对此类心律失常的检测在心源性脑卒中评估中的作用。

关键词

房性早搏；房性心动过速；心房心肌病；心源性脑卒中

      心房颤动（简称房颤）以外的快速性房性心律失常被认为是一种发作频率随着患者年龄增长而升高的临床常见的心电现象，以前被认为是一种良性的心电图表现。但因房性早搏（简称房早）、房性心动过速（简称房速）等快速性房性心律失常与房颤的发生密切相关，与房颤相关不良预后（脑卒中）也高度相关，因而有学者提出了三种主要观点：第一种，频繁的房早和房速有可能发展为房颤，从而导致脑卒中和死亡风险增加；第二种，房速的发生发展与心血管疾病的传统风险因素如高血压、肥胖、吸烟有关；最后一种，频繁的房性心律失常本身可能是心房心肌病的标志，这与房颤的发展和脑卒中风险的增加直接相关。

      房早、房速与房颤或脑卒中的发生风险之间存在正相关，这进一步说明对除房颤以外的快速性房性心律失常检测的重要性，甚至可以根据房早的频率确定哪些患者需要接受更严格的房颤检测，进而在没有检测到房颤的情况下进行抗凝和(或)射频消融治疗以改善预后。本文将介绍房颤以外的快速性房性心律失常与脑卒中的关系及其检测策略、相关治疗和研究进展（图1）。

房颤以外快速性房性心律失常的病理生理学

      房早常继发于触发活动，在心房肌细胞动作电位延长的情况下，房早常继发于早期后除极；在心率增加的情况下，房早常继发于延迟后除极。此外，继发于兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2，RyR2）功能障碍和肌质/内质网Ca2+ATP酶2a通道（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase 2a，SERCA2a）的钙离子摄取减少而引起的细胞内钙离子超载也在触发活动中起着关键作用。心房结构重构（包括纤维化）主要参与心房肌细胞传导速度异常和折返机制，诱发持续性房性心律失常的启动并维持其发生。然而，心房结构重构也通过两种不同的机制参与触发活动的发生。在显著结构重构的情况下，钙超载的异常情况会增加，而且触发活动可以通过心肌细胞-成纤维细胞的直接相互作用而启动。因此，房颤以外快速性房性心律失常主要由心房电重构诱发，但也可能由心房结构重构驱动。

      自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）异常在室上异位电活动的发生中起着至关重要的作用。在生化水平上，当神经冲动通过轴突传导到突触小体时，突触前膜因Na⁺ 内流引起膜去极化，同时引发膜上Ca²⁺通道开放，Ca²⁺进入胞质中，进而引起一系列细胞活动。交感神经系统和副交感神经系统都通过升高瞬时性钙电位和降低动作电位阈值来参与房颤以外快速性房性心律失常的发生。心房腔主要在马歇尔静脉水平通过神经节状丛和左心房脊受到ANS的高度支配。在动物模型中通过对ANS丛进行消融可以减少房颤以外快速性房性心律失常的发生。ANS的异常似乎通过结构重构参与了房早的病理生理过程，并且不受肾功能减退和血压变化的影响。

      此外，急性炎症也是房早的主要危险因素。发生在术后的炎症和能使氧化应激增强的慢性炎症也与房早的病理生理过程相关。

房颤以外快速性房性心律失常与房颤的关系

2.1  房早与房颤的关系

      包括房颤在内的大多数室上性快速性心律失常，是由单个或连续的房早触发的。房早的起源部位在房颤的发生中起着关键作用。1998年首次报道引发房颤的房早大多数起源于肺静脉。尽管在房颤患者中有一半被记录到在肺静脉以外部位的房早，但来自肺静脉部位的房早更容易诱发房颤。

      MENG等调查了频发房早和房颤之间的潜在关联，对使用动态心电图作为检测手段的5项研究进行荟萃分析表明，频发房早使房颤的发生率升高。对一些将房早作为二分类变量的研究进行荟萃分析后发现，频发房早的患者，房颤的发生风险增加了3倍。综上，频发房早患者发生房颤的概率会升高。然而许多原始研究对于频发房早的定义存在显著差异，从而阻碍了明确的关于“频发房早对房颤发生率及其他心血管结局潜在影响”的结论及频发房早通用截止点的建议的产生。荟萃分析显示，频发房早与房颤的发生率升高相关；且在单变量（OR=2.15）和多变量（OR=1.5）分析中，频发房早也与全因死亡率有关。

2.2  房速与房颤的关系

      正常人群中关于房速的流行病学资料十分有限。异位自律性房速通常见于小儿，而健康青年人群非持续性房速的发生率约为2%。芬兰的一项研究发现，在3 554名申请飞行员执照的青年男性中，12导联常规心电图检查发现12例(0.34%)异位自律性房速，均无症状；同期在当地两家大学医院3 700例有症状的心律失常门诊患者中，发现17例(0.46%)存在异位自律性房速。

      YAMADA等对5 342例无房颤或脑卒中病史且有24 h动态心电图资料的入组研究对象进行9年随访调查，发现有短阵房速的患者新发脑卒中和新发房颤的发病率均明显高于无短阵房速的患者（P均＜0.001）。

2.3  心房扑动与房颤的关系

      心房扑动(简称房扑)是一种常见的快速性房性心律失常。房扑的发病率随着年龄增长而升高，男女比例约为2.5∶1。由于房颤和房扑在危险因素上有很大的重合性，且两者的发生机制有一定类似性，因此大部分研究将房扑和房颤视为可互换的诊断。

房颤以外快速性房性心律失常与脑卒中的关系

      房颤以外快速性房性心律失常的发生与不同的危险因素相关，如衰老、冠心病、心力衰竭、结构性心脏病、血脂异常、慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停等。

      房早十分常见，并且随着年龄的增长，发生房早的次数也会增多。使用24 h动态心电图对50岁以上普通人群进行横断面分析发现，99%的参与者每天至少发生一次房早，而每小时增加的房早数由50~55岁人群中的0.8（0.4~1.8）增加到≥70岁人群中的2.6（1.2~6.5）。此外，患有心血管疾病的个体每小时发生的房早数量是非心血管疾病个体的2倍。

      相较于以房早计数作为预测脑卒中等不良事件的截点，房速截点的确定更为复杂，涉及频率、持续时间、发作阵数等指标。MOST研究随访了312例植入心脏起搏器的患者27个月，将仪器检测到的心房率>180次/min且连续出现10次以上的情况定义为心房高频事件。心房高频事件持续时间＞5 min的患者脑卒中发生率和房颤发生率均明显升高。在讨论房速截点的一项样本量较大的研究中，随访了45 d内植入除颤器或起搏器的无房颤病史的患者2年，发现只有长时程房速（单个导联只记录到房速的开始而未记录到终止，一般持续时间15~20 s）与2年内的不良事件如脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生明显相关。也有其他研究指出房速持续时间＞1 h/d是脑卒中的预测因子。但上述研究均采用了植入型装置来记录心房高频事件，无法准确分辨房颤、房扑及房速。未来仍需更多的研究对房速负荷进行相对统一的分类。

3.1  房早与脑卒中的关系

      一项研究发现，频发的房早是缺血性脑卒中发生的预测因素（OR 2.20~2.54），而且似乎是独立相关的（调整后的OR 1.41~2.23）因素。这种关联不但在普通人群中存在，而且在病因未明的缺血性脑卒中患者中依然成立，并且这种关联在女性中更加明显。BINICI等前瞻性随访了678例没有心血管疾病、房颤、脑卒中病史的患者6.3年，发现基线时48 h动态心电图检测到房早的患者脑卒中风险高于未检测到房早的患者。另外在MENG等的系统回顾和荟萃分析中也发现，频发的房早使心源性脑卒中发生风险增加了2倍。TODO等回顾性分析了224例有24 h动态心电图记录的缺血性脑卒中患者，发现隐源性脑卒中及有房颤病史的心源性脑卒中患者的房早数量及频发房早发生率均明显高于非心源性脑卒中患者。REGARDS研究采用常规心电图对22 975名基线时无脑卒中的研究对象进行检测，发现房早与心源性脑卒中的风险增加相关。

3.2  房速与脑卒中的关系

      BLACKIE等对1 595名有动态心电图资料且无房颤或脑卒中病史的受试者进行9年随访，发现有短阵房速的患者脑卒中发生率比无短阵房速的患者明显升高（11.4% vs. 8.3%，P<0.001）。ROONEY等对565例无房颤的脑卒中患者进行48 h动态心电图检测，发现房速与脑卒中再发、TIA等脑血管事件独立相关。目前大多证据表明，房速与脑卒中事件相关。TRENDS研究对有栓塞病史且有植入型心电检测仪的患者进行亚组分析发现，约有26%的患者中可以检测到房速，但是如果仅使用24 h或48 h动态心电图记录，仅有3%的患者中可以识别出房速，即使再延长检测时间，也无法达到植入型心电检测仪的检出率，因此，使用植入型心电检测仪研究房速与脑卒中的关系可能更具可信度，这对检测提出了更高的要求。

3.3  房扑与脑卒中的关系

      RAHMAN等明确区分了房扑和房颤的概念，通过对房扑病例进行嵌套病例对照设计，即在同一基线检查中按年龄±2岁和性别匹配最多5个房颤病例和5个对照病例，在对10 330名个体进行平均（33.0±12.2）年的随访调查期间，发现共有126名参与者出现房扑，其中112名参与者符合纳入标准（14名因基线检查不完整而被排除），2 003名参与者出现房颤。此研究发现与对照病例相比，发生房扑的参与者发生房颤、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和死亡的风险显著增加。GULA等对9 339例患有典型房扑但无房颤病史的成年人进行了一项长达3年的回顾性队列研究，将符合条件的7 248例患者与一般人群受试者进行1∶1匹配，其中，40.4%的房扑患者和3.3%的匹配普通人群发生房颤（RR=12.2，P<0.001）；4.1% 的房扑患者和1.2%的普通人群发生脑卒中（RR=3.4，P<0.001）。结果表明，孤立性房扑患者发生房颤和脑卒中的概率高于一般人群。一项荟萃分析显示，房扑与血栓栓塞风险增加有关，其中4项研究报告了血栓栓塞的长期风险，这些研究表明持续性房扑的年事件发生率约为3%。上述研究均提示房扑与房颤、脑卒中等临床不良事件相关。

房颤以外快速性房性心律失常的抗凝治疗

4.1  房早数量与心血管事件预后及抗凝治疗的关系

      在大多数有关房早和相关心血管结局的研究中，24 h或48 h动态心电图是最常用的检测方法。尽管常规12导联心电图、15 s心电图、2 min心电图、运动试验连续心电图和多导睡眠检测连续心电图也被用于检测，但动态心电图检测仍是目前最可靠的评估房早发生频率和对相关心血管结局进行预测的方法。

      在所有使用心电图检测房早的研究中，任何房早的存在都被定义为暴露，而在使用动态心电图检测的研究中，频发房早的定义非常多样化。MENG等的系统回顾和荟萃分析发现，频发房早被定义为≥30次/h或＞218次/24 h，这与既往的研究类似。HIMMELREICH等进行的另一项系统综述和荟萃分析却未对频发房早明确定义，具体为基于房早发生次数的百分位数（如截止值=上四分位数的下限）或基于队列中预测结果的最佳推导值。HUANG等的系统综述和荟萃分析也发现不同研究对频发房早有不同的定义。

      ARNAR等的一份共识文件将频发房早定义为>500次/24 h，这个阈值的证据来源于GLADSTONE等的研究。该研究对＞55岁的隐源性脑卒中或TIA患者（未知房颤）采用长程心电检测发现：房颤的预测概率在房早不到100次/24 h的患者中为7%~9%，在房早100~499次/24 h的患者中为9%~24%，在房早500~999次/24 h的患者中为25%~37%， 在房早1 000~1 499次/24 h的患者中为37%~40%，在房早≥1 500次/24 h的患者中仍处于40%的水平（表1）。鉴于上述结果，ARNAR等建议：① 对于动态心电图检测显示房早频发者，应考虑发生房颤的风险增加，因此应该对他们进行有关房颤症状的普及教育，并通过更详细的节律检测对可能发生的房颤进行进一步评估；② 建议对频发房早的患者进行全面的心血管危险因素干预，包括严格控制高血压、减肥和筛查睡眠呼吸暂停，并在选定的病例中考虑对结构性心脏病进行评估；③ 当观察到房颤的短暂发作时，频发房早（>500次/24 h或在任何一次检测中发生>20次）可能会促使抗凝方案提前启动；④ 对于无房颤病史者，即使有低至中度房早负荷也不是口服抗凝治疗的指征(图2)。

      但由于上述频发房早定义的阈值的研究设计存在局限性，ARNAR等的共识文件中EMBRACE试验研究了频发房早在预测隐源性脑卒中患者房颤方面的价值，但这些患者之前的亚临床房颤发作可能与急性血栓栓塞事件有关。房早>500次/24 h与隐源性脑卒中后发生房颤的较高风险相关，我们仍不能确定该阈值是否能用以评估无脑卒中、房颤病史和其他心血管危险因素的房早患者，尤其是脑卒中风险的增加可能与心房心肌病相关。因此该阈值仍有待进一步在无脑卒中、房颤病史和其他心血管危险因素的房早患者中进行研究验证。

      根据既往临床研究，ROONEY等总结归纳了隐源性脑卒中或TIA患者房颤检测的技术规范流程（图3）。建议使用24 h动态心电图进行初始检测，若未发现房颤，进一步根据24 h房早的次数进行不同时长的心电检测。对于APBs＞1 000次/24 h且进行严密的心电监测后仍未发现房颤的患者，建议常规随访。

4.2  房扑与抗凝治疗

      一般认为，房颤和房扑均为脑卒中的危险因素，2016年ESC房颤指南推荐，对于房扑患者，应根据与房颤相同的CHA₂DS₂-VASc评分决定是否启动抗凝。CHEN等通过一项包括孤立性房扑、孤立性房颤和房扑后房颤3组患者的队列研究，发现在CHA₂DS₂-VASc评分≥3分的水平上，接受抗凝治疗的孤立性房扑患者的缺血性脑卒中发生率低于未接受抗凝治疗的患者（P<0.05）。对于CHA₂DS₂-VASc评分≥4分的孤立性房扑患者，抗凝治疗可提供最佳的净临床结果。但目前仍缺少大型前瞻性随机干预试验对房扑患者的抗凝治疗最佳阈值做出验证。

房颤以外快速性房性心律失常与房颤、脑卒中相关的可能机制

      目前对房颤以外快速性房性心律失常与房颤和脑卒中的关系提出了三种不同的解释。首先，房早或房速更有可能发展为亚临床房颤，进一步导致患者心源性脑卒中风险的增加。其次，心房异位节律的增加也与心血管疾病的传统危险因素包括年龄增加、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、缺乏运动、利钠肽水平升高、阻塞性睡眠呼吸暂停、左心室充盈压增加有关。最后，房颤可能是房早、房速和心源性脑卒中之间因果途径外的一种附带现象。心房心肌细胞和非心肌细胞成分对病理刺激的反应迅速而广泛，并且易受一系列遗传因素影响，导致结构、功能和生化变化，这些变化对心脏功能改变、心律失常的发生和心源性脑卒中风险产生重大影响。

      2016年，EHRA专家共识将心房心肌病精确定义为任何复杂的影响心房的结构、收缩或电生理变化的，并有可能产生临床相关表现的一种疾病。这表明房颤和心脏栓塞事件都可能是继发于心房心肌病，并挑战了房颤直接诱发血栓栓塞事件的传统概念。

      近几年的一些研究表明房颤和缺血性脑卒中之间缺乏直接联系。首先，尽管房颤和缺血性脑卒中之间的流行病学关系是稳定的，但正如ASSERT研究所评估的那样，房颤与脑卒中发生之间缺乏明确的时间关联。其次，血栓栓塞风险并非房颤人群的共同特点，并且受到其余心血管因素的影响，如CHA₂DS₂-VASc评分是一项提示进行血栓栓塞风险评估的指标，包含心房心肌病的不同危险因素，例如心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病和衰老。最后，房颤患者的早期节律控制减少了缺血性脑卒中的发生，但其潜在机制尚不清楚。这一现象可能因为房颤诱发了心房心肌病，而节律控制能减轻心房心肌病的严重程度。

      心房心肌病的电生理异常包括心房传导速度减慢、动作电位持续时间缩短、不应期缩短、复杂碎裂心房电图（心房波联律时<120 ms的快速激动）、双电位数量增多和低电压区的存在。心房心肌病中的心房扩大和进行性纤维化也是房颤发生和维持的重要决定因素。此外，心房细胞对病理刺激的反应也会导致高凝状态。心房扩大、纤维化和离子电流变化可引起收缩功能障碍，可能与血栓栓塞有关。促炎状态的存在和内皮细胞表面促血栓形成因子的表达导致血小板和白细胞对心内膜的黏附性增加，从而引起心房血栓形成，这些改变与临床或亚临床房颤的发生没有直接关系。

房颤以外快速性房性心律失常预测脑卒中的展望

      随着对心房结构和相关电生理学的认识不断深入，心律失常导致缺血性脑卒中的病因不再局限于房颤。房早和房速的发生均可能与心源性脑卒中的发生风险增加相关。尤其是近年来心房心肌病的提出，更加证实了不规则的房性节律和随之而来的偶联间期不规则及功能性传导阻滞可能促进左心房扩张和血液瘀滞，进一步诱发纤维化并促进血栓形成。房早和房速往往先于房颤出现，并且可能是隐匿性房颤的前期征兆，同时房早和房速的存在也可能反映了高血压、糖尿病、血脂异常等心血管风险因素的增加。所以对房颤以外的房性心律失常的检测对预防房颤和脑卒中的发生并改善相关预后有着重要的意义。

      近些年来随着可穿戴设备的发展、科技的进步，临床医生更容易发现房性心律失常并记录其长程全貌，并拓展除动态心电图以外的检测手段，从而有助于重新认识目前所谓的良性现象。然而，目前仍需更多的临床中心和医疗团队参与到相关的临床研究中，进一步确定房性心律失常检测阈值，并初步探索其与不良结局的关系，深入了解房颤以外的房性心律失常与脑卒中的联系。