沙库巴曲缬沙坦（ARNI，LCZ696）作为世界上首个（目前也是唯一一个）血管紧张素受体及脑啡肽酶双重抑制剂，是由沙库巴曲与缬沙坦按摩尔比 1:1 构成的新型单一共晶体[1]。沙库巴曲作为前体药物，经过机体代谢后转化为活性物质而抑制脑啡肽酶对内源性利钠肽的降解，从而起到舒张血管、促进机体排尿排钠、降低交感神经张力等作用[2]。
因此，ARNI能够同时调控利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），起到双重心血管保护作用。本文总结近年国内外ARNI在心血管疾病治疗上的应用，以供临床参考。

1.急性心力衰竭（AHF）

有研究纳入129个研究中心的881例急性左心衰患者，射血分数均≤40％。血液动力学稳定后即被随机纳入ARNI组（治疗药物目标剂量200mg，bid）或依那普利组（治疗药物目标剂量10mg，bid）。研究表明，急性失代偿性心衰患者血液动力学稳定后，早期服用ARNI治疗较血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可能受益更大^[3]。

该研究证明了AHF患者给予ARNI治疗的耐受性和安全性，对近期因AHF入院的患者早期使用ARNI不论是在医院还是出院后都是可行的^[4]。

2.射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）

研究共纳入301例NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的HFpEF患者，随机双盲分为ARNI组和缬沙坦组，试验结果显示ARNI组疗效指标改善更显著。随访36周后，ARNI组左心房容积较对照组显著减小、NYH A心功能分级也得到了更好的改善^[5]。证实ARNI对HFpEF患者有一定治疗作用，有利于抑制心室重构。

3. 射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）

研究共纳入8442例HFrEF患者（LVEF≤40％，后期变更为≤35％），随机分为依那普利组和 ARNI组，结果显示，ARNI组与依那普利组患者相比，因心力衰竭再入院率、心因性死亡率及全因死亡率均显著降低，H F症状显著减轻，活动耐力显著提高，且血管性水肿、肾功能 损伤、高钾血症、咳嗽等不良反应发生率降低，患者耐受性显著提高^[6]。

后续研究结果显示，与依那普利组比较，ARNI组心衰患者首次心血管原因住院和全因住院 的风险均下降12％。ARNI能够显著降低患者心衰指标水平，且从用药第４周～８个月持续存在。ARNI组患者出现心功能恶化的比例显著降低，需紧急就诊的次数也显著减少^[7]。

4.难治性心力衰竭

难治性心力衰竭即顽固性心力衰竭，是指临床终末期的心功能不全，常规药物治疗不能完全缓解症状。100例难治性心力衰竭患者采用随机分配方法分为对照组和实验组各50例。对照组进行常规抗心力衰竭治疗，实验组在对照组基础上使用ARNI治疗。

结果实验组的总有效率为90.00%，高于对照组的70.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后实验组患者的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)和左心室后壁厚度(LVPW) 均优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。认为使用ARNI治疗难治性心力衰竭的临床疗效显著，可有效降低不良反应发生率，改善患者的心功能指标^[8]。

目前的研究结果表明，ARNI可以安全且有效地降低重度高血压患者的收缩压和舒张压，且在8周时降幅最大，较基线相比下降35.3/22.1 mmHg。一项多中心、随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床研究^[9]共纳入1 438例亚洲轻中度高血压患者（85%为中国患者），随机分为3 组，分别予ARNI 200mg、ARNI400mg及奥美沙坦20mg。

治疗8周后，使用ARNI的两组患者降压效果均优于奥美沙坦组，患者的舒张压应答率得到极大幅度的改善且大部分患者收缩压和舒张压均得到良好控制^[9]。该研究对于老龄患者（年≥65岁）、中国患者、单纯收缩期高血压患者的亚组分析也得出了相同的结论，这些患者对于ARNI的安全性及耐受性均良好。

由此可见，无论是轻度、中度或重度高血压患者，ARNI相比传统降压药物均可显著降低并控制血压情况，同时可减少患者其他器官并发症的发生率及患者死亡风险。中国作为全球高血压患者最多的国家，在 2020 年4月递交了世界首份ARNI用于原发性高血压治疗的申请，在2021年6月1日国家药品监督管理局批准了该申请。

研究共纳入41个国家495个中心的5 669例急性心肌梗死后12h~7d，LVEF≤40%和（或）有肺充血症状并且合并一项高危因素（年龄≥70岁、eGFR＜60、糖尿病、有心肌梗死病史、房颤、LVEF＜40%、Killip分级Ⅲ~Ⅳ级、未进行血运重建的ST段抬高型心肌梗死）的患者，随机分组后分别给予靶剂量ARNI或靶剂量雷米普利治疗。

经过中位时间20个月的随访后发现，与雷米普利治疗相比，ARNI治疗组的主要终点事件发生率降低10%，令人遗憾，无统计学差异（P＞0.05）。但值得一提的是，两组主要终点事件发生率差异随着随访时间的增加而增加，表明ARNI对于急性心肌梗死后合并心功能不全的患者预后具有渐进性的改善。并且对于总事件发生率而言，ARNI组显著优于替米普利组（P＜0.05）。在安全性方面，两组不良反应发生率无统计学差异。

研究提示，ARNI对于急性心肌梗死合并心功能不全的患者获益短期内并不显著，但随着时间的延长日益明显，并且具有良好的安全性和耐受性^[10]。

泵衰竭或心脏性猝死或是引起HF患者死亡的主要原因，其中心脏性猝死多是由于快速性心律失常所致，室性心律失常更是占70%~80%。室性早搏（包括频发室早、室速）可引起血流动力学紊乱，加速HF患者病情恶化，进一步出现的室性扑动和心室颤动等是引起HF患者死亡的主要原因^[11]，但包括ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、袢利尿剂在内的抗HF药物并不能降低患者的猝死风险^[12]。

一项研究^[13]纳入了120例植入植入式心律转复除颤器（ICD）/植入式再同步治疗心律转复除颤器的HF患者，随机分为ACEI/ARB或ARNI组，观察期为使用药物前后各连续9个月，结果显示与ACEI/ARB组比较，ARNI组ICD电击次数减少，持续性或非持续性室性心动过速、室性期前收缩发生率均降低，双心室起搏的比例增加（均P＜0.05）。比利时的一项研究^[14]也同样证明ARNI可以减少室性心动过速风险。