ASCO指南更新：免疫检查点抑制剂治疗患者的免疫相关不良事件的管理

2022

03.29

13:00:52

作者

好医术

免疫疗法已经彻底改变了许多不同类型癌症的治疗。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配体1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICPis)通过阻止受体和配体相互结合来发挥作用，从而阻断信号传导，使T细胞能够识别和攻击癌细胞。它们是目前几种癌症治疗的标准护理，包括各种实体器官和血液系统恶性肿瘤。

一般来说，接受抗-PD-1或PD-L1抗体治疗的患者比接受抗-CTLA-4药物治疗的患者任何级别的irae发生率更低，联合用药会增加irae的发生率、严重程度和发作。

一般来说，在有轻度irAEs的情况下，ICPi治疗可以继续，并密切监测。然而，中度至重度irAEs可能会危及生命器官功能和生活质量(QoL)，并有因此致命的报道；因此，这些毒性需要早期发现和适当的管理。

【ASCO指南】

以下是无论受影响的器官如何，都应遵循的一般性建议。有关器官特异性和全身毒性的管理，见表1-11。请注意，在每个表中都有等级的定义，并且在大多数情况下，遵循不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0。

一、皮肤毒性的识别、评估和管理建议

根据CTCAE，免疫相关皮肤不良事件的特征是炎症性皮肤病、大疱性皮肤病和严重的皮肤不良反应。皮肤毒性发作的中位时间为4周，但范围可从2周到150周。皮疹或炎症性皮炎irAEs包括多形性红斑、苔藓样、湿疹样、银屑病样、麻疹样和掌跖红感觉异常或手足综合征。

表1：关于皮肤毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表1（上下滑动可查看全图）

二、胃肠道毒性的识别、评估和管理建议

使用ICPi报告的胃肠道毒性包括结肠炎、肝炎、胃炎和小肠结肠炎。胃肠道毒性的中位发病时间为6周，范围为1-107.5周。出现与ICPi诱导的结肠炎相关的症状可能包括腹痛、恶心、腹泻、粪便中的血液和粘液以及发烧。出现与ICPi诱导的肝炎相关的症状可能包括黄疸、恶心或呕吐、厌食、右侧腹部疼痛、尿暗(茶色)、出血或比正常情况更容易瘀伤。

表2：关于胃肠道毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表2（上下滑动可查看全图）

三、肺毒性的识别、评估和管理建议

肺炎被定义为肺实质的局灶性或弥漫性炎症，通常在计算机断层成像中识别。没有肺炎的症状、病理或影像学特征是病理性的，尽管出现与免疫治疗诱导的肺炎相关的症状可能包括新的或恶化的咳嗽、气短、需氧量增加、胸痛和/或发热。肺炎发病的中位时间为34周，但范围可从1.5周到127周。

表3：关于肺毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表3（上下滑动可查看全图）

四、内分泌毒性的识别、评估和管理建议

免疫相关内分泌不良事件以受影响的腺体或器官为特征，包括原发性甲状腺功能减退、甲状腺毒症、原发性肾上腺功能不全、垂体炎和糖尿病。内分泌毒性的中位发病时间为14.5周，范围为1.5-130周。出现与免疫治疗诱导的内分泌疾病相关的症状各不相同，可能包括头痛和视力变化，尤其是垂体肿胀的视野变化。甲状腺功能减退症的症状包括寒冷不耐受、皮肤干燥、便秘、体重增加和/或疲劳。心悸、热不耐受、失眠、频繁排便或体重减轻可能伴有甲状腺毒症和恶心、呕吐、腹痛、体重减轻、头晕或直立或晕厥，深度疲劳可能是肾上腺功能不全的症状。糖尿病或糖尿病酮症酸中毒(DKA)可能表现为多尿或多饮、恶心或呕吐、腹痛和/或视觉模糊。

表4：关于内分泌毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表4（上下滑动可查看全图）

五、肌肉骨骼毒性的识别、评估和管理建议

免疫相关的肌肉骨骼AEs以炎症性关节炎(IA)、肌炎和多肌痛样综合征为特征。中位发病时间为38周，但在1至127周之间可能有很大差异。与免疫治疗诱导的IA相关的症状可能包括伴有关节肿胀和/或炎症症状，如不活动后或早晨僵硬，持续时间超过30分钟至1小时。值得注意的是，非甾体类抗炎药或糖皮质激素改善症状，但不使用阿片类药物或其他止痛药，也可能提示IA。出现免疫治疗诱发的肌炎症状可能包括肌肉疼痛和无力。肌炎患者还可发展为重症肌无力样综合征和/或心肌炎，如果涉及呼吸肌或心肌，可能危及生命。与ICPi治疗相关的多肌痛样综合征的症状包括近端上下肢疼痛和僵硬。

表5：关于肌肉骨骼毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

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六、肾脏毒性的识别、评估和管理建议

免疫相关的肾毒性包括肾炎或急性肾损伤。出现肾毒性的中位时间为14周，但范围可从6.5周到21周。免疫治疗引起的肾毒性相关的症状可能包括尿频、尿液混浊；面部、腹部和四肢的液体潴留(水肿)；体重突然增加；腹部或骨盆疼痛；恶心或呕吐；高血压；（和/或）精神状态的变化，例如困倦。

表6：关于肾脏毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

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七、神经系统毒性的识别、评估和管理建议

神经病学的eira包括广泛的神经综合征，包括重症肌无力或肌无力综合征、重症肌无力伴肌炎重叠、无菌性脑膜炎、脑炎、Guillain-Barré-like综合征，以及各种其他周围神经病变表型和脱髓鞘疾病。神经系统毒性发作的中位时间一般为4周，范围为1至68周。

表7：关于神经系统毒性的一整套建议、等级定义和附加注意事项

表7（上下滑动可查看全图）

八、血液毒性的鉴定、评估和管理建议

免疫相关的血液毒性包括一系列条件，包括溶血性贫血、获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒症综合征、再生障碍性贫血、淋巴细胞减少症、免疫性血小板减少性贫血(ITP)和获得性血友病甲。血液学毒性的中位发病时间一般为5.7周，但可能在1至84周之间。免疫治疗诱导的溶血性贫血患者可能表现为虚弱、苍白、黄疸、深色尿、发热和心脏杂音。免疫相关TTP表现为发热、轻度肾衰竭和神经系统表现，如癫痫发作、偏瘫和视觉障碍。出现与免疫治疗相关的症状-诱导的溶血性尿毒症综合征可能包括血性腹泻、排尿减少或尿液中的血液减少、腹痛、呕吐以及偶尔的发烧、脸色苍白、小的、原因不明的瘀伤或口鼻出血、疲劳和易怒、精神混乱或癫痫发作、高血压和/或面部、手、脚或全身肿胀。免疫治疗诱发的再生障碍性贫血可能包括疲劳、呼吸急促、心率快速或不规则、脸色苍白、不明原因或易发的瘀伤、出血、皮疹、头晕、头痛和发热。ICPi治疗引起的淋巴细胞减少症可能表现为发热、咳嗽、流鼻涕、淋巴结肿大、关节疼痛、皮疹（和/或）盗汗。免疫疗法诱发的ITP可能表现为容易或过度的瘀伤、瘀点(通常在小腿上)、牙龈或鼻子出血以及尿液或粪便中的血液。获得性血友病甲可表现为皮下出血和/或肌肉、胃肠道、泌尿生殖系统和腹膜后出血。

表8：关于血液毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

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九、心血管毒性的识别、评估和管理建议

颅内压增高引起的心血管毒性包括心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭导致的心室功能受损、血管炎和静脉血栓栓塞。心血管毒性发作的中位时间为6周，但范围可为2至54周。出现的症状可能包括进行性疲劳、肌痛或无力、心悸、胸痛、晕厥前或晕厥、气短和周围水肿。严重者可出现心源性休克或猝死。症状通常会被其他急性呼吸道感染(如肌炎、肺炎和甲状腺功能减退)或与恶性肿瘤或共病相关的肺部症状掩盖或与之同时出现。与免疫治疗引起的血管炎和VTE病相关的表现症状可能包括疼痛、肢体肿胀、皮肤静脉可见性增加或紫疹、红斑和紫绀，伴有不明原因的发热、呼吸困难、胸膜炎性疼痛、咳嗽、喘息或咯血。

表9：关于心血管毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表9（上下滑动可查看全图）

十、眼睛毒性的识别、评估和管理建议

免疫相关的眼部毒性包括葡萄膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎。中位发病时间为5周，但范围可从1周到72周。出现与免疫治疗相关的症状-诱导的眼部毒性可能包括视力模糊、色觉改变、畏光、变形、暗点、视野改变、复视、压痛、眼球运动疼痛、眼睑肿胀、眼球突出、发红和/或干燥。

表10：关于眼睛毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表10（上下滑动可查看全图）

十一、系统性毒性的识别、评估和管理建议

输注相关反应(IRRs)的特征是对药物或生物物质输注的不良反应，通常称为输注反应。出现与免疫相关输注反应相关的症状通常表现为低热、寒战、头痛或恶心。高级别反应可包括心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、气短、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒、血管性水肿和晕厥前或晕厥的其他症状。

表11：关于全身毒性的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表11：全身毒性（上下滑动可查看全图）

十二、与类固醇使用相关的不良反应的预防和管理建议

表12：关于类固醇的一整套建议、等级定义和其他注意事项

表12（上下滑动可查看全图）

建议临床医生按照以下方式管理毒性：

◆在开始治疗前以及整个治疗和存活期间，患者和家庭护理人员应及时接受关于免疫疗法、其作用机制和可能的irAEs临床特征的最新教育。

◆应该高度怀疑新症状与治疗有关。

◆一般来说，除了一些神经、血液和心脏毒性外，ICPi治疗应继续密切监测1级毒性。

◆考虑保留大多数2级毒性的颅内压指数，当症状和/或实验室值恢复≤1级时恢复。可以使用皮质类固醇(初始剂量为0.5-1毫克/千克/天的泼尼松或同等药物)。

◆针对3级毒性保留ICPis，并开始使用大剂量皮质类固醇(泼尼松1-2 mg/kg/d或同等剂量)。皮质类固醇应在至少4-6周内逐渐减量。如果使用高剂量类固醇48-72小时后症状没有改善，英夫利昔单抗可用于某些毒性。

◆当症状和/或实验室值恢复至≤1级时，可提供颅内压增高的再挑战；然而，建议谨慎，尤其是那些患有早发性irAEs的患者。不建议调整剂量。一旦恢复到≤1级，使用CTLA-4拮抗剂联合治疗产生毒性的患者可接受PD-1/PD-L1单药治疗的再挑战。

◆一般来说，4级毒性保证了颅内压增高的永久停药，除了通过激素替代治疗控制的内分泌疾病。

本指南中的所有建议都是基于共识，利大于弊。

ASCO认为，癌症临床试验对医疗决策和改善癌症护理至关重要，所有患者都应该有机会参与。

参考文献:

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01440?__cf_chl_managed_tk__=WiU8vJCy6AznkQrbqcFgHJgdJ4EGCkWD8UvZYm.jjt8-1641973352-0-gaNycGzNDNE

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