高尿酸血症(HUA)为非同日2次空腹血尿酸超过420μmol/L,可分为排泄不良型、合成过多型、混合型及其他型。痛风是因血尿酸增高及尿酸盐结晶在关节和组织沉积而引起的一组综合征,其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的HUA直接相关,属代谢性风湿病的范畴,临床可表现为急性或慢性痛风性关节炎等。
痛风性关节炎是体内合成的嘌呤代谢异常使血尿酸增加过多形成尿酸盐沉积在关节软骨或滑膜导致关节滑膜及周围组织的炎症反应,常首发于第一跖趾关节,或踝、膝等关节。初次发病常累及单个关节,反复发作受累关节逐渐增多,症状持续时间延长,两次关节炎发作间歇期缩短。
诱因与致血尿酸浓度波动的药物(特别是引起血尿酸浓度降低的药物)等有关,药物通过促进内源性尿酸生成和减少尿酸排出而影响血尿酸水平,如利尿剂、免疫抑制剂、抗菌药物、抗结核药物、降糖药物、降压药物、抗血小板药物、抗帕金森病药物、维生素类药物等。
利尿剂
可引起高尿酸血症(HUA),以噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)、袢利尿剂(如呋塞米)等排钾利尿剂最常见。其通过利尿、致血容量和细胞外液减少,而增加近曲小管对尿酸的重吸收、竞争性抑制尿酸排泄、减少肾小管对尿酸的分泌,进而致HUA。
利尿剂所致的HUA呈剂量依赖性,多见于大剂量或长期应用时,但通常不会致尿酸蓄积,也很少引起痛风。若出现临床症状,建议多饮水、口服碳酸氢钠碱化尿液,必要时同用促尿酸排泄药物。
痛风者禁用利尿剂,慎用于高尿酸血症或有痛风病史者。
免疫抑制剂
如环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)、硫唑嘌呤(AZA)、咪唑立宾(MZR)等。
环孢素(CsA)有肾毒性,可使入球小动脉收缩引起缺血障碍,进而引起GFR降低,致尿酸排泄不良,也可促进尿酸再吸收,进而引起高尿酸血症(HUA),与长时间使用有关。
他克莫司(FK506)有肾毒性,通过肾血管障碍机制如血管收缩、内皮素-1释放增加、一氧化氮(NO)生成降低等,使尿酸排泄下降,而升高血尿酸。
硫唑嘌呤(AZA)可在体内分解为6-巯基嘌呤(6-MP),渗入DNA内引起细胞障碍,释放氮化合物尿酸至血液中,使尿酸合成增多,而致血尿酸升高。
咪唑立宾(MZR)主要不良反应是HUA,与其影响嘌呤代谢有关,可使尿酸合成增多,并可引起肾血流动力学紊乱,直接损害肾脏而致HUA。此外,MZR可能使血尿酸达很高水平,大量尿酸经肾排泄时可阻塞肾小管,诱发急性肾衰竭。
甲氨蝶呤大剂量使用时可使本药及代谢产物沉积在肾小管内,致高尿酸血症肾病。
吗替麦考酚酯(MMF)可升高血尿酸。
抗菌药物
喹诺酮类药物有致血尿酸升高的报道,如环丙沙星、左氧氟沙星等,可能与竞争性抑制尿酸排泄,及中性或碱性环境下药物在肾小管析出结晶,造成肾机械性损伤及肾小管分泌功能紊乱有关。
抗结核药物
如吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇,可致高尿酸血症(HUA),与药物或其代谢产物(如PZA的代谢产物5-羟吡嗪酸)与尿酸竞争有机酸排泄通道,而减少尿酸排泄有关。
HUA是PZA除肝毒性外最常见的不良反应,约70-80%的用药者出现血尿酸升高,并可能会引起急剧明显的血、尿尿酸升高,致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞而出现急性肾衰竭,其用药的最初2周尿酸升高最明显,关节痛常在用药1-2个月内发生。
降糖药物
如胰岛素、双胍类药物等。
胰岛素可使肾脏的钠离子和尿酸的重吸收增加,同时升高血压和尿酸。
双胍类药物可使乳酸积聚,乳酸可抑制肾近曲小管的尿酸分泌,致尿酸排出减少,而引起HUA。
降压药物
β受体阻滞剂可使肾血流量及肾小球滤过率减低,减少尿酸的排泄,尤其与排钾利尿剂联用时,能引起血尿酸异常升高,而引起HUA。
抗血小板药物
如阿司匹林、替格瑞洛。
(1)阿司匹林
阿司匹林的药理作用与剂量相关,<100mg/d时,不可逆的抑制血小板环氧酶,减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成而抑制血栓形成;300mg/d时,可使低密度脂蛋白(LDL)免于氧化修饰,进而抑制动脉粥样硬化的进展;>650mg/d时,通过抑制环氧化酶而阻断前列腺素(PG)的合成,发挥止痛、退热和抗炎作用。
阿司匹林对尿酸代谢的影响呈剂量特异性:
大剂量(>3g/d)可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;
中等剂量(<l-2g/d)可抑制肾小管对尿酸的排泄而引起血尿酸水平升高;
小剂量(75-325mg/d)则轻度升高血尿酸。
考虑到小剂量阿司匹林抗血小板作用相关的心、脑血管获益,对合并高尿酸血症(HUA)不建议停用,建议碱化尿液、多饮水,同时监测血尿酸水平。
因阿司匹林可抑制肾小管的分泌转运而致尿酸在肾脏潴留,并使血浆糖皮质激素浓度受到抑制、血浆胰岛素增高和血尿酸排泄减少,使尿酸在体内潴留而引起血尿酸水平升高,故痛风急性发作期不宜用阿司匹林镇痛。
(2)替格瑞洛
替格瑞洛所致的HUA通常程度较轻且可逆,其可使血清次黄嘌呤和黄嘌呤升高,致血尿酸水平升高;可能与腺苷途径有关,致血清腺苷水平升高和尿酸合成增加;其活性代谢产物可抑制尿酸盐转运体1和有机阳离子转运体(两者在尿酸的吸收和重吸收中发挥重要作用),进而影响肾脏对尿酸的代谢,增加尿酸暴露,致HUA和痛风的发生。
既往HUA或痛风性关节炎者慎用,不建议尿酸性肾病者使用。
抗帕金森药物
左旋多巴的代谢产物高香草酸和苦杏仁酸可在肾脏与尿酸竞争排泄,使尿酸的排泄量减少,引起血尿酸升高。
维生素类药物
如维生素C、维生素B12。
维生素C为酸性物质,大剂量使用时可使尿中草酸盐的含量增加,可致高尿酸血症(HUA)、痛风性关节炎发作或肾结石。
维生素B12痛风者使用,可引起HUA。
其他
如胰酶、重组人粒细胞刺激因子、烟酸、肌苷、果糖等。
胰酶含大量的嘌呤成分,大剂量长期使用可致HUA。
大剂量粒细胞刺激因子可显著增加白细胞的产生,引起细胞周转速率加快,嘌呤代谢加快,使尿酸水平增高。
参考文献:
1中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1-13
2痛风诊疗规范[J].中华内科杂志,2020,59(6):421-426
3药学综合知识与技能(第7版)[M].北京:中国医药科技出版社,2016:330-335
4中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(3):235-242
5痛风及高尿酸血症基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(4):293-301
6秦贵军.药源性高尿酸血症[J].药物与临床,19-22
7周捷.药源性高尿酸血症的致病药物及防治对策[J].中国现代药物应用,2008,2(16):108-109
8利尿剂治疗高血压的中国专家共识[J].中华高血压杂志,2011,19(3):214-220
9中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(1):10-13
10阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2016)[J].中华内科杂志,2017,56(1):68-76
11替格瑞洛临床应用中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2016,44(2):112-117
12急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2018,46(4):260
13李大魁等.药学综合知识与技能[M].北京:中国医药科技出版社,2013:153
14陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:648
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