当临床上出现难治性消化道出血，
要考虑到海德综合征！
所谓海德综合征（Heyde syndrome）是指同时合并有消化道出血的严重钙化性主动脉瓣狭窄的病例；二者之间的关联现象，最早报道于1958年Heyde在《新英格兰医学杂志》发表一篇短文，描述了行医过程中遇到的10余例不明原因的主动脉瓣狭窄并存胃肠道大出血的患者，均未发现明确的出血部位；而后于1971年Boss和Rosenblum首次通过尸检证实主动脉瓣狭窄往往并存有胃肠道血管发育不良；随着时间的推移，二者相关性的个案报道不断涌现，据研究因病情进展入院的主动脉瓣狭窄患者中，有约2.95％的患者合并消化道出血；故将主动脉瓣狭窄合并胃肠道血管发育不良所致的消化出血称为海德综合征。因海德综合征相关的消化道出血有其特殊性，临床上遇到难治性消化道出血，要注意心脏问题，想到海德综合征的可能。
典型病例
1
病例一
女性，78岁；因间断黑便、胸闷3年，加重伴胸痛1天来诊。述3年前无明显诱因间断出现排黑色糊状便，每天1～3次，伴胸闷、心悸，每次持续一周余，无呕血、大汗、恶心、反酸、胃灼热等不适。曾多次查粪便潜血阳性，两次纤维结肠镜检查未见明显异常。1天前排便时突发胸闷、胸骨后疼痛，为压榨性，伴大汗，持续约10min，含服硝酸甘油后缓解，共计排便4次，均为黑色糊状便。既往于10余年前超声心动图发现重度主动脉瓣狭窄，未行进一步治疗；高血压病史5年。体格检查：脉搏76次/分，血压110/60mm Hg；贫血貌；双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音；心前区无隆起，心尖搏动呈抬举性，主动脉瓣区触及收缩期震颤，心界向左下扩大，心律齐，主动脉瓣区及心尖部可闻及4/6级收缩期杂音，向颈部传导。辅助检查：血常规中血红蛋白79g/L，血生化未见明显异常，心肌损伤标志物肌钙蛋白和肌酸激酶MB同工酶均在正常范围；心电图示窦性心律，Ⅰ、a VL、V4～V6导联ST段压低0.1～0.2mV，伴T波倒置，V4～V6导联ST段压低0.2～0.3mV，T波较前直立；X线胸片显示心脏增大，主动脉钙化、迂曲，双肺肺纹理增多。超声心动图显示双心房增大，左心室壁增厚；主动脉瓣重度钙化，重度狭窄；二尖瓣后叶瓣环钙化，少量反流；未见明显节段性室壁运动异常，左心室射血分数58%。给予禁食、抑酸、补液等治疗，后行冠状动脉CT示冠状动脉壁钙化，管腔最重狭窄达60%；胃镜示慢性浅表性胃炎；结肠镜示升结肠黏膜血管扩张、充血，未发现明确出血灶；CT血管显像未见腹腔动静脉明显异常。诊断为海德综合征，重度主动脉瓣狭窄合并心绞痛发作，拟行主动脉瓣膜置换术，后于排便后站起时突然倒地伴意识丧失，抢救无效死亡。
2
病例二
女,70岁.因反复便血1周来诊;查体贫血貌,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音;心界向左侧扩大,主动脉瓣第一听诊区闻及4/6级收缩期喷射性杂音,并向颈部传导;腹平软,肝脾不大,无压痛及反跳痛,双下肢无水肿。辅助检查显示血红蛋白65g/L，红细胞计数2.04×1012/L，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）及平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）在正常范围。因其大便为鲜红色，考虑为上消化道出血可能性小；遂行肠镜检查见乙状结肠黏膜充血、血管扩张，但未见明显溃疡及出血点；再行小肠胶囊内镜亦未见明显异常；消化道血管造影也未见明显血管畸形及出血点。超声心动图检查显示左心室肥厚，左左室射血分数45%；主动脉瓣增厚、钙化，收缩期开放明显受限，瓣环径24mm，主动脉窦（35mm）及升主动脉增宽（42mm），主动脉瓣前向血流速度4.7m/s。检测高分子量血管性血友病因子（vWF）值为33%（参考值50%～160%）；结合反复便血病史，且胃肠道血管造影及内镜检查未见器质性病变的特点，诊断为海德综合征。因行主动脉瓣置换术风险很高，后行经导管主动脉瓣植入术，术前经食管超声心动图提示主动脉瓣重度狭窄合并返流，术中植入瓣膜1枚，恢复良好。随访复查vWF值为89%，未再出现便血事件，且多次查大便隐血均为阴性。
相关知识
1
流行病学
因血管发育不良所致的胃肠道出血可与退化性主动脉瓣狭窄相关，二者集于一身称为海德综合征。近年来随着人口老龄化进程的加速，老年钙化性主动脉瓣狭窄已成为临床上常见的心脏瓣膜病，海德综合征发病率亦呈上升趋势。其发生率目前报道不一，因血管发育不良导致胃肠道出血患者中有7%～29%合并有主动脉瓣狭窄，而老年主动脉瓣狭窄患者中也有3%合并胃肠道出血。有学者总结分析了14例主动脉瓣狭窄合并消化道出血患者的临床资料及，结果发现 14例患者均为中、重度钙化性主动脉瓣狭窄合并消化道大出血,其中有13例年龄≥65岁；有13例行消化系统影像学检查,6例发现肠道血管畸形；11例重度主动脉瓣狭窄患者中有6例行主动脉瓣置换术,术后未再发生消化道出血；5例采取保守治疗,其中2例猝死。这提示对原因不明的消化道出血患者，尤其是老年人，应及时行超声心动图和消化道内镜检查,有助于海德综合征的早期诊治。
主动脉瓣狭窄
退行性主动脉瓣狭窄是老年人群中常见的心脏瓣膜病，由于慢性炎症导致主动脉瓣瓣膜增厚、融合及不同程度钙化，主动脉瓣口进行性狭窄；主动脉瓣狭窄的发生率随年龄增长而升高，65岁以上人群中发病率达3～5％，而在大于85岁人群可高达6％；与动脉粥样硬化相似，主动脉瓣狭窄的危险因素包括男性、吸烟、高血压、高脂蛋白a、和高胆固醇等。
血管发育不良与胃肠道出血
胃肠道血管发育不良是发生于胃肠粘膜及粘膜下的血管畸形，组织学表现类似毛细血管扩张症，呈现血管扩张、血管脆弱改变。典型部位好发于升结肠与盲肠，也可发生与胃与小肠。也有文献报道发生在鼻粘膜的血管发育不良，患者表现鼻出血。胃肠道血管发育不良的发生率随年龄增长而升高，尤其在70岁以上人群中多见，而且病变多发。一项纳入1938例结肠镜检患者的前瞻性研究显示，59例（3％）胃肠道血管发育不良。有数据显示有1～6％胃肠道出血住院患者可发现结肠血管发育不良；血管发育不良常高发于主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病、肾功能衰竭、肝硬化、系统性硬化、肺部疾病以及吸烟等患者。先天性血管发育不良虽有报道，其与获得性血管发育不良也存在病理异质性，但其遗传背景因素尚未明确。
主动脉瓣狭窄与胃肠出血
因血管发育不良导致胃肠道出血患者中有7-29％合并有主动脉瓣狭窄，而老年主动脉瓣狭窄患者中也有3％合并胃肠道出血，但也有研究表明二者并无明显相关性。
2
发病机制
获得性ⅡA型血管性血友病
主动脉瓣狭窄是导致获得性ⅡA型血管性血友病的重要原因之一。血管性血友病因子(vWF)是一种分子量20 000 kD的糖蛋白多聚体，与凝血因子Ⅷ以非共价键结合游离于循环血浆中。vWF由内皮细胞中魏贝尔－帕拉德小体、巨核细胞中α颗粒、内皮下结缔组织分泌产生。在血管内皮损伤后胶原暴露，血小板黏附、聚集的初始止血过程中发挥重要作用。在主动脉瓣狭窄患者中，狭窄的瓣膜由于高速血流剪切作用，一般游离于循环血浆的高分子vWF多聚体可聚集于狭窄的主动脉瓣膜，同时vWF本身受剪切力作用发生结构改变，易被ADAMTS13蛋白酶裂解。由于持续的高分子量vWF多聚体的消耗，主动脉瓣狭窄患者的出血风险增加。有研究证实高分子vWF多聚体与主动脉跨瓣压差确实存在线性相关性。除退行性主动脉瓣狭窄，获得性ⅡA型血管性血友病常见原因还包括肥厚梗阻性心肌病、室间隔缺损、动脉导管未闭等心血管病，此外还有一些免疫疾病、肿瘤、药物、肾功能不全、肝硬化及肺动脉高压等。
退行性病变导致血管发育不良
与年龄相关的退行性变被认为是主动脉瓣狭窄发病的主要因素，同时有研究证实退行性变在胃肠道血管发育不良形成中也发挥重要作用；二者发病与年龄正相关，并都主要发生于老年患者。
低氧学说
该理论认为主动脉瓣狭窄导致的胃肠道血流灌注减低是Heyde综合征的主要原因；因为局部低氧血症，胃肠黏膜血管持续扩张，促进胃肠道血管发育不良的发生与发展。
遗传因素
一些遗传因素可导致结肠血管发育不良与主动脉瓣狭窄；先天性结缔组织病变(如先天性主动脉瓣二叶畸形)不仅可以加重胃肠道结缔组织退行性变，而且同时能加速主动脉瓣狭窄的退行性变进程。
3
临床表现
胃肠道出血
临床表现可为贫血、黑便或柏油样便，甚至鲜血便。病史和体格检查中有一些因素可提示出血原因，并有助于确定应采用侵入性检查来寻找出血部位：反复呕血提示出血部位在Treitz韧带近端，通常位于十二指肠降部的近端(即上消化道出血)，而反复排出鲜红色血便提示下消化道出血；偶尔在血流动力学极不稳定的患者中，鲜红血液可能来源于小肠或十二指肠；从鼻到右半结肠任何部位出血均可造成黑便，所以黑便无法辅助定位病变。据消化道出血部位，可选择胃镜和或结肠镜作为主要检查项目。
主动脉瓣狭窄
早期无明显症状，晚期才出现胸痛、晕厥、心衰表现；其典型临床表现有心力衰竭、晕厥和心绞痛；然而这些典型表现反映的多是疾病终末期；近来随着超声心动图早期诊断的进步和前瞻性患者随访，发现最常见的早期症状为劳力性呼吸困难或运动耐量下降，劳力性头晕(晕厥前兆)或晕厥，和劳力性心绞痛；但这三种早期症状都是非特异性的。
主动脉瓣狭窄患者尽管存在左心室流出道梗阻和左室压力负荷增加，通常很长时间都没有症状；会引起症状的左室流出道梗阻程度存在很大差异，部分取决于患者体型和体力活动程度；因此，没有单一的指标值可以预测症状何时发生，如最大跨瓣流速、平均跨瓣压差或主动脉瓣瓣口面积；一般而言，左室收缩功能正常的主动脉瓣狭窄患者很少发生症状，除非狭窄程度为重度(定义为瓣口面积＜1.0cm2、跨瓣流速＞4.0m/s和/或平均跨瓣压差≥40mmHg＝，甚至一些存在重度主动脉瓣狭窄的患者仍然无症状。
4
辅助检查及诊断
临床上若发现胃肠道血管发育不良，同时患者有主动脉瓣狭窄既往史，则可诊断为Heyde综合征。
血浆高分子vWF多聚体
获得性ⅡA型血管性血友病最主要的实验室表现是血浆高分子vWF多聚体减少，但由于其含量甚微，诊断假阴性率偏高；凝胶电泳目前是其诊断金标准，若高分子vWF多聚体缺乏，将有助于其诊断。此外，出血时间延长，vWF：RCo、vWF：Ag水平降低也是其实验室表现，但APTT、凝血因子Ⅷ通常正常。另外，在获得性ⅡA型血管性血友病部分亚型中，即使出血时间、vWF：RCo、vWF：Ag正常，高分子聚合体也明显降低。
超声心动图
是诊断和评估主动脉瓣狭窄的首选检查，其可显示主动脉瓣结构、功能，同时测量血流速度、瓣口面积，定量评估瓣膜狭窄程度，及指导治疗与随访。
胃肠道血管发育不良的诊断
其临床诊断很困难，畸形发育的血管通常纤细，不易观察到；结肠镜检查可发现肠道血管发育不良，但部分确诊为血管发育不良所致胃肠道出血患者的结肠镜下表现也可以正常；血管发育不良一般在选择性肠系膜动脉造影下才能确诊，而这项检查只在少部分不明原因胃肠道出血患者中才使用。对于小肠出血检查更为有效的胶囊内镜、双球囊肠镜，以及核素标记红细胞扫描、超声内镜，均有助于胃肠道血管发育不良的诊断。
5
治疗原则
主动脉瓣狭窄系海德综合征患者胃肠道出血的始动因素，故主要治疗手段系实施主动脉瓣置换术；但近年来介入心脏病学领域广泛开展的经导管主动脉瓣置换术，因其创伤小、无须体外循环等，已成为不能耐受外科手术的钙化性主动脉瓣狭窄患者的良好选择。但需要强调的是，并非所有Heyde综合征患者接受瓣膜置换术后，消化道出血均可治愈；少数患者仍残留出血，且其vWF水平未能回升，此类患者可能有vWF基因突变。无论外科换瓣或经导管主动脉瓣置换术，患者均需在术后使用抗凝或抗血小板药物，故对Heyde综合征的患者术后尤其应加强随访，除定期复查其人工瓣膜工作状态及心功能外，还应定期复查vWF水平。
胃肠道血管发育不良所致出血的处理相对困难，其病变广泛，需进行全消化道检查评估；若有明显的出血点，可局部内镜下烧灼；活动性出血病变可行选择性动脉栓塞治疗，也可行罪犯肠段切除术；但单纯胃肠道局部治疗，出血症状容易复发，可是行主动脉瓣狭窄患者全麻下行外科肠段切除术，术中风险明显增加。部分患者还需要口服铁剂和输血对症治疗，也有服用雌激素、孕激素控制血管发育不良的报道。
去除诱发因素是获得性ⅡA型血管性血友病的主要治疗策略。有报道多种药物对于获得性ⅡA型血管性血友病治疗有效，包括浓缩vWF/FⅧ与去氨加压素，但在获得性ⅡA型血管性血友病合并胃肠道血管发育不良患者中疗效尚不明确。另外血管发育不良时糖皮质激素治疗可能降低vWF水平而减少其治疗获益。
总之，Heyde综合征是主动脉瓣狭窄与血管发育不良所致的胃肠道出血并存的特殊临床现象；主动脉瓣置换术是重度主动脉瓣狭窄患者一线治疗策略，同时能有效改善患者并存的出血性血管发育不良和获得性血管性血友病。临床对于不明原因的老年胃肠道出血患者，应早期行消化道内镜和超声心动图检查，以便早期诊断Heyde综合征。
参考文献
[1] Heyde EC. Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis. N Engl J Med, 1958; 259: 196.
[2] Boss EG, Jr, Rosenbaum JM. Bleeding from the right colon associated with aortic stenosis. Am J Dig Dis. 1971.16(3):269-275.
[3] Pate GE, Mulligan A. An epidemiological study of Heyde’s syndrome: an association between aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. J Heart Valve Dis 2004;13:713-6.
[4] Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force of Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2007; 28: 239-243.
[5] Lindroos M, Kupari M, Heikkila J, et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: An echocardiographic study of a random population sample. J Am CollCardiol 1993;21:1220-1225.
[6] Carabello BA. Aortic sclerosis - a window to the coronary arteries ? N Engl J Med. 1999;341:193-195.
[7] Hochter W, Weingart J, Kuhner W, et al. Angiodysplasia in the colon and rectum. Endoscopic morphology, localisation and frequency. Endoscopy. 1985; 17: 182-185.
[8] Schödel J, Obergfell A, Maass AH. Severe aortic valve stenosis and nosebleed. Int J Cardiol, 2007; 120: 286-287.
[9] Pate GE, Chandavimol M, Naiman SC, et al. Heyde´s syndrome: a review. J Heart Valve Dis. 2004 Sep; 13(5):701-12.
[10] Moore JD, Thompson NW, Appelman HD, Foley D. Arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract. Arch Surg 1976;111:381-389.
[11] Mishra PK, Kovac J, Caestecker J, et al. Intestinal angiodysplasia and aortic valve stenosis: Let’s not close the book on this association. Eur J CardiothoracSurg, 2009; 35: 628-634.
[12] Shoenfeld Y, Eldar M, Bedazovsky M. Aortic stenosis associated with gastrointestinal bleeding. A survey of 612 patients. Am Heart J. 1980; 100: 179-182.
[13] Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem, 1998; 67: 395-424.
[14] Loscalzo J. From clinical observation to mechanism-Heyde´s syndrome. N Engl J Med. 2013; 368(6):579-80.
[15] Zheng X, Chung D, Takayama TK, et al. Structure of von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J BiolChem, 2001; 276: 41059-41063.
[16] Pareti FI, Lattuada A, Bressi C. Proteolysis of von Willebrand factor and shear stress-induced platelet aggregation in patients with aortic valve stenosis. Circulation, 2000; 102: 1290-1295.
[17] Tsai HM. Shear stress and von Willebrand factor in health and disease. SeminThrombHemost, 2003; 29: 479-488.
[18] Gola W, Lelonek M. Clinical implication of gastrointestinal bleeding in degenerative aortic stenosis: an update. Cardiol J. Cardiol J 2010 ;17(4):330-4.
[19] Sucker C. The Heyde syndrome: Proposal for a unifying concept explaining the association of aortic valve stenosis, gastrointestinal angiodysplasia and bleeding. Int J Cardiol, 2007; 115: 77-78.
[20] Boley SJ, Sammartano R, Adams A, DiBiase A, Kleinhaus S, Sprayregen S. On the nature and etiology of vascular ectasias of the colon. Gastroenterology, 1977; 72: 650-660.
[21] Lewin MB, Otto CM. The bicuspid aortic valve: adverse outcomes from infancy to old age. Circulation, 2005; 111: 832-834.
[22] Warkentin TE, Moore JC, Anand SS, et al. Gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome. Transfus Med Rev. 2003 Oct;17(4):272-86.
[23] Massyn MW, Khan SA. Heyde syndrome: a common diagnosis in older patients with severe aortic stenosis. Age Ageing 2009; 38: 267-270.
[24] Veyradier A, Fressinaud E, Meyer D. Laboratory diagnosis of von Willebrand disease. Int J Clin Lab Res, 1998; 28: 201-210.
[25] Foutch PG. Angiodysplasia of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol, 1993; 88: 807-818.
[26] Kameda N, Higuchi K, Shiba M, et al. A prospective, single-blind trial comparing wireless capsule endoscopy and double-balloon enteroscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding. J Gastroenterol, 2008; 43: 434-440.
[27] Bonow RO, Carabello B, de Leon AC, et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. Executive Summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients WithValvular Heart Disease). J Heart Valve Dis 1998;7:672-707.
[28] King RM, Pluth JR, Giuliani ER. The association of unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis. Ann ThoracSurg 1987;44:514-516.
[29] 刘芳,江成功,冯雪茹等.主动脉瓣狭窄合并消化道出血病例分析[J].中华内科杂志,2013,52(9):753-756. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.09.011
[30] Spangenberg T1, Budde U2, Schewel D, etal.Treatment of acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis with transcatheter aortic valve replacement. JACC CardiovascInterv. 2015, 8(5):692-700.
[31] Benton SM Jr, Kumar A, Crenshaw M, et al. Effect of Transcutaneous Aortic Valve Implantation on the Heyde´s Syndrome. Am J Cardiol 2014;114:953-4.
[32] Godino C, Lauretta L, Pavon A, et al. Heyde´s Syndrome Incidence and Outcome in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation. J Am CollCardiol. 2013;61(6):687-689.
[33] Dalle I, Geboes K. Vascular lesions of the gastrointestinal tract. ActaGastroenterol Belg. 2002;65:213-219.
[34] Fogel R, Valdivia E. Bleeding angiodysplasia of the colon. Curr Treat Options Gastroenterol. 2002;5:225-230.
[35] Islam S, Cevik C, Islam E, et al. Heyde´s syndrome: A critical review of the literature. J Heart Valve Dis. 2011 Jul; 20(4):366-75.
[36] Meijer K, Peters FT, van der Meer J. Recurrent severe bleeding from gastrointestinal angiodysplasia in a patient with von Willebrand’s disease, controlled with recombinant factor VIIa. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;12:211-213.
[37] 王斌,王焱,苏茂龙,等. 经导管主动脉瓣置入术治疗Heyde综合征一例[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(3):269-270. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.03.016
[38]陈凯玲, 丁全全, 王帅羊,等. 消化道出血并发钙化性主动脉瓣狭窄临床分析[J]. 中国实用医刊, 2017, 44(8):107-108. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2017.08.037
[39]曾庆龙, 黄连军. 海德综合征的研究进展[J]. 中华胸心血管外科杂志, 2016, 32(7):440-443.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2016.07.021
[40]黄大军, 孔令秋, 伍洲,等. 经导管主动脉瓣置入术治疗海德综合征一例[J]. 中华内科杂志, 2016, 55(9):721-722. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.09.013
本文作者：李玲玲，孟庆义
本文来源：中国急救医学杂志
本文转自：急症医学资讯
