上世纪90年代里程碑式“4S”临床试验把我们带入了“他汀的革命”时代。他汀不但能大大降低心脑血管疾病死亡率,并且还有稳定斑块,甚至有降低造影剂相关肾损伤、心脏术后房颤风险以及急性胰腺炎风险等可能。虽然跨时代的PCSK9抑制剂问世对他汀出现了一系列冲击,但因其价格昂贵以及目前缺乏大规模临床试验,仍缺乏临床终点研究证据,所以,在临床使用中,他汀的地位仍不能动摇。他汀的好处那么多,但是还是有10点问题要注意。
他汀类药物的安全性较好,不良反应轻微,部分患者以胃肠道反应、皮疹和失眠为主。
肌病、肝功能损害和血管神经源性水肿等严重反应少见。
他汀类药物的不良反应在体重轻、甲状腺功能低人群中,更易发生。
少数患者,服用他汀类药后转氨酶升高;极少数患者,有肌炎或肌病。
他汀在肝脏内起作用,服用他汀类药物后转氨酶一般都会有所升高。西方人大约有1%的患者服用他汀类药物会发展需要停止治疗的转氨酶升高水平。
不到0.1%的西方患者发生肌炎,CPK水平升高或横纹肌溶解。极少见因为肌炎而停止他汀类药物治疗。
对无症状的患者,不建议常规检测CPK水平,因为,即使是有氧代谢运动,都可以使肌酶水平增高。
另一方面,所有患者开始服用他汀类药物前应该常规测试AST和ALT,并在2-3月后再次复查AST和ALT,若AST和ALT比基线水平增加3倍左右,考虑换药或减量。以后,无需常规检查AST和ALT。
日本有研究表明:东方黄种人人对他汀类药物的耐受较差。同样剂量的他汀类药物,东方黄种人的血浆药物浓度是西方人的2倍,不良反应的发生率是西方人的10倍。所以,ACC/AHA的大剂量他汀类药物,不一定适用于大多数东方黄种人群。
英国Bristol大学的一项研究,测试了普伐他汀(pravastatin)和阿托伐他汀(atorvostatin )对大鼠学习和记忆模式的影响。在一个简单的学习任务后,大鼠每日服用普伐他汀或阿托伐他汀,持续18天,在治疗最后一天和停药后一周内测试它们的记忆能力。结果表明,阿托伐他汀对认知功能无不良影响,但普伐他汀削弱了实验鼠的记忆能力。研究结果发表在PLOS ONE杂志上。
影响记忆或者认知功能障碍极其罕见,但的确存在。笔者听老师讲过他知道的一例患者,服他汀一段时间后,想不起、喊不出患者自己女儿的名字,停他汀后,患者回复正常。
几年前,Nature Communications杂志报告了一篇来自伦敦女王大学的研究。该研究分析了6组随机临床数据、10组观察性研究中共计4万名服用他汀药物的患者。研究发现,两种新型的遗传突变可能影响他汀的疗效:一种突变可增强个体对他汀类药物的反应,另一种则促进肝脏对他汀类药物的吸收,降低个体对药物的反应。主要研究者Mark Caulfield教授表示,这项研究有助于解释临床中发现的他汀类反应个体差异的分子机制。
大部分患者对大部分药物的反应,都和遗传有关,并有个体差异。
发表在《英国医学杂志》上的一项研究,分析了1997年至2011年间加拿大、美国及英国的13.7万名应用他汀类药物、而没有被诊断糖尿病的患者数据。结果显示,两年后3600名患者被确诊患有糖尿病。研究领导者Dormuth教授认为,这或许与患者使用的他汀剂量较大有关。他们认为,瑞舒伐他汀≥10mg/天,阿托伐他汀≥20mg/天,辛找他汀≥40mg/天可引起血糖波动。
这也给临床提出了新的问题,什么是合适的他汀剂量?
患者能长期依从、不增加患者其它风险的剂量,就是适合剂量。Improve-it试验结果已经给我们带来了正确思路——“中小剂量的他汀+ 依折麦布”就是降低高剂量他汀类药物、避免其不良反应的良好选择。
几年前,刊登在《糖尿病》(Diabetes)杂志上的一项来自麦克马斯特大学的研究,对他汀类药物和糖尿病的关联,提出了新的见解。研究者Schertzer教授等人发现,他汀类药物通过激活机体一种特殊的免疫反应,可阻断胰岛素正常发挥作用。这或许从一定程度上解释了为什么他汀可能增加糖尿病风险,也为开发新一代他汀类药物提供了思路和靶点。随后,研究者将尝试把降糖药格列本脲与他汀类药物相结合,来抑制他汀的这一副作用。
一项前瞻性队列研究显示,他汀类药物治疗结合适当运动,可提高血脂异常患者的生存率。美国华盛顿哥伦比亚特区退伍军人医疗事务中心Peter F Kokkinos等人对一组伴有血脂异常的退伍军人进行了平均长达10年的跟踪随访,结果发现:他汀治疗或适当运动都可使死亡率明显降低,并独立于其他因素;但是,当他汀类药物和5个(代谢当量峰值)以上的运动代谢当量联合治疗时,死亡风险明显低于单纯他汀治疗或单纯运动。
近年来不少研究发现,某些人服用他汀类药物后可能出现疲乏,几年前已完成的一项随机试验进一步支持了这一观点。发表在Archives of Internal Medicine杂志上的一项研究招募了1016名健康受试者,将其随机分成三组,分别给予辛伐他汀20毫克/天、普伐他汀40毫克/天,和安慰剂。服用6个月后,通过“能量”和“疲乏与消耗”评估证实,疲乏可能是他汀类药物新的副作用。
几年前在线发表于《英国医学杂志》(BMJ)上的一项大样本随机对照试验证据显示,不支持他汀类药物可降低感染风险的假设。结论来源于一项名为"Do statins reduce therisk of infection?"的荷兰研究,研究纳入11项相关的随机安慰剂对照试验,入选患者到达30947例,随访时间均不少于1年。
周鹏
北京明德国际医院内科主任
周鹏 ,男,临床医学博士、哲学博士、心血管内科副主任医师,留美博士后、研究员,北京明德国际医院内科主任。周鹏医生是《西南医科大学学报》特约编委,中华医学会急诊医学分会心肺复苏学组委员,中国抗衰老促进会慢病防控工作委员会专家组常委,美国心脏协会会员,美国生理学会会员,美国心脏骤停基金会义务教员,美国科研协会会员,国际心电学会官方杂志Journalof Electrocardiology 和欧洲心脏协会官方杂志CardiovascularResearch等国际专业期刊的论文评阅人,Journal of Cardiovascular Disease Research(JCDR)总编辑、美国华裔心脏协会(CNAHA)学术/教育委员会主席(2012-2018)、公共健康教育部部长(2018-)。
从2007年以来,44篇科研摘要被美国心脏协会(AHA)科学年会接受并已发表在美国的《循环》杂志增刊上。
本文来源:周鹏心视野