疼痛是骨关节炎（OA）的主要症状，其发生机制与外周机械刺激、炎症刺激、受体及疼痛介质有关1。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是传统治疗中常用的一类控制OA症状的药物，主要通过抑制环氧化酶活性、减少前列腺素合成发挥镇痛与改善关节活动的作用，但其不良反应较大，包括胃肠道症状、肾或肝功能损害、影响血小板功能、增加心血管不良事件发生风险等2。胃肠道症状是NSAIDs的主要不良反应，在长期口服NSAIDs患者中，约40%的患者发生内镜下消化性溃疡。但由于NSAIDs具有镇痛作用，约50%-85%的患者无明显临床症状3,4。NSAIDs治疗OA应采用最低有效剂量、短疗程使用，在使用前需进行风险评估，胃肠道不良风险较高的患者需考虑加服胃粘膜保护剂（PPI）2。
近年来，玻璃酸钠（HA）在OA治疗中的地位日益重要，关节腔内注射HA可有效缓解患者疼痛、改善关节功能，可用于多个关节OA、运动损伤性疾病及关节镜术后5。HA可以通过多种作用机制治疗OA：1）HA的粘弹性可发挥生物力学作用，改善关节滑液粘弹性、增加关节润滑，并且可以覆盖在软骨表面起到软骨保护的作用；2）通过减轻神经活动诱发疼痛以及疼痛介质如前列腺素、缓激肽诱发的疼痛发挥止痛作用；3）与HA受体细胞黏附分子（CD4）和透明质酸调节运动受体（RHAMM）结合减少炎性介质及自由基的合成与释放，发挥抗炎作用；4）刺激内源性玻璃酸和胞外基质的合成，防止软骨细胞凋亡和抑制软骨退化6。
HA多种机制治疗OA
OA是一种需要长期治疗的疾病，传统治疗方案依从性普遍较低7。2013年BMC Musculoskeletal Disorders上发表的一篇文章评估了治疗相关因素对OA患者持续接受治疗的相对影响。结果发现不良反应是患者中断NSAIDs治疗的最大动因8。2017年最新修订的《玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识》种指出：HA不良反应轻微且发生率低，特别适用于NSAIDs和止痛剂缺乏疗效，或者无法使用上述药物的的患者。HA治疗早中期OA具有较好的卫生经济成本效益，可减少NSAIDS等镇痛药物用量”5。
1HA与NSAIDs疗效相当，安全性更优
2014年发表的一项META分析纳入了5个RCT研究，评估HA与NSAIDs治疗膝关节OA疼痛的疗效。结果显示，关节腔内注射HA（IAHA）治疗膝关节OA在第4周和12周与NSAIDs等效。IAHA的安全性优于NSAIDs，尤其适用于具有更高系统性不良事件风险的老年患者9。
研究结束时IAHA组和NSAIDs组疼痛评分相似
2HA联合NSAIDs疗效更优
2015年发表的一项随机对照研究将86例膝关节OA患者随机分为观察组（n=43）和对照组（n=43），分别接受IAHA2.5ml/周+口服依托考昔120mg/d和单纯口服依托考昔120mg/d治疗，持续治疗5周为一个疗程。结果显示，HA联合NSAIDs组治疗后的VAS评分及Lysholm评分显著优于NSAIDs组（p<0.05），治疗总有效率显著更高（p=0.026），表明HA联合NSAIDs治疗膝关节OA的疗效优于NSAIDs，可有效缓解疼痛，显著提高膝关节功能，是治疗膝关节OA的有效方法10。
P<0.05
P=0.026
两组间VAS评分、Lysholm评分及治疗总有效率对比
3HA与NSAIDs联用减少NSAIDs使用量，降低不良反应发生率
2013年发表于Eur JOrthop Surg Traumatol的一项纳入2343例OA患者的多中心回顾性研究分析显示，关节腔注射HA可显著减少NSAIDs用量，有效避免了OA患者过量使用NSAIDs类药物所致的胃肠道出血、心血管并发症及肝肾不良反应等11。
4IAHA成本效益比更优
2014年Hatoum HT,et al在Journal of Medical Economics上发表了一篇文章，对使用传统治疗方案（NSAIDs及其他镇痛药）疗效不佳的膝关节OA患者采用关节腔内注射HA治疗做了成本效益分析。成本效益比用治疗费用的平均数及每获得一个质量调整生命年（QALY）所需成本来表示。结果显示，关节腔内注射HA治疗膝关节OA的年治疗费用低于传统治疗（$3468.78 vs $4562），每获得一个质量调整生命年仅需花费$21281，因此经济性更好12。
综上所述，HA与NSAIDs联用治疗OA可有效缓解疼痛，改善患者的关节功能与生活质量，减少NSAIDs用量及相关不良反应的发生，提高OA治疗的依从性，提高受益/风险比，不增加额外费用，具有较好的卫生经济成本效益。在此，建议针对轻中度OA患者可以考虑NSAIDs联用HA的治疗方案，在治疗初期服用NSAIDs迅速缓解症状，同时关节腔内注射HA，之后视病情进展可减少NSAIDs用量，至后期可考虑单纯使用IAHA维持疗效。
参考文献：
1.Best Practice & ResearchClinical Rheumatology, 2015, 29: 90-97.
2.中华风湿病学杂志, 2010, 14(6): 416-419.
3.中华内科杂志, 2017, 56(1): 81-85.
4.Cochrane Database Syst Rev, 2002,4: CD002296. DOI: 10.1002/14651858. CD002296.
5.中国医学前沿杂志（电子版）, 2012, 4(11): 1-8.
6.BMC Musculoskeletal Disorders, 2015, 16:321.
7.Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2015,45(2):140–149.
8.BMC Musculoskelet Disord,2013;14:1-9.
9.Semin Arthritis Rheum, 2014Apr;43(5):593-599.
10.Guide of China Medicine, 2015,13(34): 98-99.
11.European Review for Medical andPharmacological Sciences. 2011; 15: 25-34.
J Med Econ. 2014 May;17(5):326-337.
查振刚
暨南大学附属第一医院 骨科学科带头人
