关于唑来膦酸在骨科的临床应用“好医术”已介绍了三期：早读 | 盘点唑来膦酸在骨科围术期的临床应用（2月23日）；早读 | 唑来膦酸治疗骨质疏松有哪些特殊的联合用药方案？（3月3日）；早读 | 盘点唑来膦酸防治骨质疏松的临床应用（4月15日）。接下来，笔者将分两期“盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用”，供临床参考。
晚期恶性肿瘤骨转移极为常见，其很容易诱发脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症以及骨疼痛等症状，降低了患者的生活质量[1]，尽管局部放疗及全身化疗能够延缓病情，但是患者治疗后其很容易产生各种不良反应，无法有效改善骨疼痛症状[1]。
研究发现唑来膦酸可用于骨转移的临床治疗，疼痛缓解率可达30%～71%[2]。唑来磷酸或联合放疗、化疗在实体瘤骨转移的治疗中有一定效果[3]。
骨转移是肺癌常见转移部位，可引起较为严重的疼痛感，甚至可出现病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等多种并发症，显著影响患者治疗效果及预后[4]。临床治疗主要以减轻患者疼痛，预防及减少骨相关事件 (SREs) 发生为主要目的。
唑来膦酸可对破骨细胞的活性产生抑制作用，以此降低破骨细胞对骨组织的破坏能力，尽可能维持当前的骨量。
临床治疗结果显示[5]，化疗联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移的临床疗效显著，可有效改善骨痛情况，降低血清碱性磷酸酶及钙离子水平，且安全性较高。
用药方法：患者在常规化疗（诺维本联合顺铂：即第1天、第8天给予25mg/m2的诺维本静脉滴注，同时在第1天、第8天给予80mg/m2的顺铂静脉滴注，以21d为1个治疗周期，连续治疗2个周期）的基础上加用唑来膦酸治疗，将4mg的唑来膦酸加入到100mL0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，滴注时间在15~20min之间，连续治疗2个周期。
另有临床研究显示[6]，唑来膦酸+化疗治疗非小细胞肺癌骨转移效果确切，可一定程度提高临床疗效，减轻患者疼痛程度，提高其生活质量，改善其心理状况，不良反应少，具有较理想的有效性、安全性。
放疗是治疗肺癌骨转移的手段之一，可有效缓解骨转移疼痛。
临床治疗结果显示[7]，放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌骨转移安全有效，可缓解疼痛，改善血清碱性磷酸酶和钙离子水平，降低不良反应发生风险，提高1年后存活率。
用药方法：患者常规接受放疗、化疗（第1～8天给予长春瑞滨、第1～3天给予顺铂，1个化疗周期为21d，持续2个周期）基础上，加用唑来膦酸4mg+100ml0. 9%氯化钠静脉滴注，滴注时间＞15min，1次/4W，共用药2次。
另有临床研究显示[8]，立体定向放疗(SBRT)联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌脊柱转移可以显著减轻疼痛，改善神经功能，减少SREs，且不良反应少。
还有临床研究结果显示[9]，SBRT和常规分割放疗(CFRT)联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移的近期效果相似，但SBRT治疗后患者疼痛症状和血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、白细胞介素-6(IL-6)、骨碱性磷酸酶(BAP)水平及卡氏功能(KPS)评分的改善程度更佳，不良反应更少。
有研究表明，前列腺癌骨转移的发生可能与骨代谢过程（包括破骨细胞与成骨细胞的平衡，以及相关细胞因子和骨代谢产物的分泌、骨微环境的稳定等因素）密切相关[10]。
前列腺癌骨转移发生率较高，可产生病理性骨折等SREs，因此，如何延缓或减少前列腺癌骨转移是临床需要重视和解决的问题。
临床治疗结果显示[11]，对于未伴有骨转移的前列腺癌患者，早期采用唑来膦酸治疗，能够显著降低骨代谢产物水平，改善骨代谢平衡和骨密度（BMD），减少SREs的发生，改善患者的生活质量，但是其在降低骨转移率和骨转移时间方面无明显优势。该结论还有待更大样本的深入研究来验证。
用药方法：患者在ADT治疗（比卡鲁胺片50mg口服，1次/d；醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3. 6mg皮下注射，1次/4W）基础上，加用唑来膦酸4mg加入100mL0.9%氯化钠中静脉滴注，每3个月1次，共治疗24个月。
姑息性治疗是当前前列腺肿瘤骨转移的主要治疗方法，旨在缓解患者的骨痛及预防SREs的发生发展[12]。唑来膦酸被广泛应用于骨转移患者SREs的防治。89SrCl2是治疗性放射性核素的典型代表，可以释放β射线用于前列腺癌等恶性肿瘤骨转移的治疗，持久有效地缓解疼痛[13]。两者虽然发挥作用的药理机制不同，但皆在骨转移治疗上获得了较为广泛的认可。
一项纳入了9篇文献共735例患者的Meta分析结果显示[14]，唑来膦酸联合89SrCl2治疗前列腺癌骨转移的近期疗效优于两药中的任何一个单药治疗组，毒副反应相比无增加，但患者的5年总生存期并无改善。由于本研究所纳文献质量及数量等存在局限性，今后还需要更多大样本量、高质量及长期随访分析进行验证。
脊柱转移瘤治疗比较棘手，可引起剧烈疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等临床表现。椎体成形术可稳定椎体，但仅能杀灭部分肿瘤组织。近年临床逐步应用双膦酸盐类药物治疗脊柱转移瘤[15]取得满意效果。
脊柱转移瘤应用双膦酸盐类药物治疗，进一步降低了病理性骨折及脊髓压迫的发生率，提高了患者生存质量[16]。
临床治疗结果显示[17]，脊柱骨转移应用双膦酸盐类药物治疗对维持患椎骨性结构稳定起到非常重要的作用，且唑来膦酸预防椎体塌陷的效果优于伊班膦酸，但不良反应较伊班膦酸多。
用药方法：脊柱转移瘤行多靶点经皮椎体成形术，术中多点分次骨水泥注射，依靠骨水泥凝固发热效应减瘤并填充硬化加固病椎。唑来膦酸4mg+0.9%氯化钠注射液500ml，ivd，1次/月，疗程1年。治疗期间患者继续接受肿瘤内科化疗，中重度癌痛患者应用阿片类药物镇痛治疗。
另有临床研究显示，唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者，可有效缓解疼痛，提高临床疗效，且可改善骨代谢、提高BMD，降低病理性骨折风险[18]。
神经病理性癌痛（MNP）是由肿瘤本身（原发肿瘤或转移瘤）或肿瘤相关治疗引起的神经损伤导致的。近年来，国内外指南均表明，辅助镇痛药（抗抑郁药和抗惊厥药等）常用于辅助阿片类药物治疗MNP。唑来膦酸也在其辅助治疗中起积极作用。
唑来膦酸+度洛西汀+羟考酮缓释片
国外有针对MNP的研究认为，单用度洛西汀镇痛疗效不如单用普瑞巴林[19]，也有研究认为在肺癌MNP中，单用度洛西汀比单用普瑞巴林能更显著地降低疼痛评分[20]。国内临床加入唑来膦酸治疗进一步提高了临床疗效。
临床治疗结果显示[21]，羟考酮缓释片、唑来膦酸联用度洛西汀比联用普瑞巴林能更有效地降低骨转移中重度MNP患者的疼痛评分，并能有效减少爆发痛次数、羟考酮用量，改善抑郁、焦虑、生活质量，安全性较好。
用药方法：多种肿瘤骨转移癌合并中重度MNP的患者均予以注射用唑来膦酸治疗1次，即将4mg的唑来膦酸溶于100ml的生理盐水后静脉滴注，于15~30min完成。盐酸羟考酮缓释片口服起始剂量10mg/12h，单次剂量增加1/2，以此类推，直到NRS评分≤3分时维持该剂量。盐酸度洛西汀肠溶胶囊口服起始剂量30mg/d，1周后根据患者各项评分及耐受程度最大可加量到60mg/d持续治疗，并直到NRS评分≤3分时维持该剂量。
参考文献
[1] Van Poznak C，Somerfield MR，Barlow WE，et al. Role of Bone-Modifying Agents in Metastatic Breast Cancer: An American Society of Clinical Oncology-Cancer Care Ontario Focused Guideline Update[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35(35)：456-460.
[2] Himelstein AL，Foster JC，Khatcheressian JL，et al．Effect of longerinterval vs standard dosing of zoledronic acid on skeletal events in patients with bone metastases: a randomized clinical trial［J］．JAMA，2017，317( 1) : 48-58．
[3] 杨梦霞，毛昀，朱世杰，等.骨转移癌痛发生机制的研究进展[J].癌变.畸变.突变，2022，34(4)：324-326.
[4] HENGE G，LIN M，LOKHANDWALA P M，et al.Clinical mutational profiling of bone metastases of lung and colon carcinoma and malignant melanoma using next-generation sequencing[J].Cancer，2016，124（10）：744-753.
[5] 杨燕.化疗联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移的临床疗效观察[J].基层医学论坛，2023，27（5）：10-12.
[6] 李垄英，王启平.唑来膦酸、化疗联合多维度协同管理治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效及对患者疼痛程度和生活质量的影响[J].医学信息，2022，35（21）：98-100.
[7] 武良权，潘巍.放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌骨转移临床效果观察[J].临床军医杂志，2021，49（1）：83-84.
[8] 罗青竹，丁广成.立体定向放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌脊柱转移疗效分析[J].中国医药科学，2021，11（22）：173-176.
[9] 赵小顺，陈红利.两种不同放疗方式联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移的效果及对疼痛的影响[J].中国实用医刊，2022，49（19）：49-53.
[10] Di Natale A，Fatatis A．The bone microenvironment in prostate cancer metastasis[J]．Adv Exp Med Biol，2019，1210：171-184．
[11] 张晓，卢毅.唑来膦酸注射液通过骨代谢延缓前列腺癌骨转移进展的临床研究[J].中国性科学，2022，31（4）：36-39.
[12] 胡丽娟，戴奇山，胡建波．89锶、唑来膦酸及99锝－亚甲基二膦酸盐治疗老年前列腺癌骨转移的临床观察[J]．岭南现代临床外科，2019，19 ( 4) : 437-441，446
[13] Das T，Banerjee S．Ｒadiopharmaceuticals for metastatic bone pain palliation: available options in the clinical domain and their co mparisons[J]．Clin Exp Metastasis，2017，34 ( 1) ：1-10．
[14] 马平川，程光华.唑来膦酸联合89SrCl2治疗前列腺癌骨转移的Meta分析[J].沈阳医学院学报，2021，23（1）：5-10.
[15] Hu B，Wu H，Shi Z，et al．Effects of sequential treatment with intermittent parathyroid hormone and zoledronic acid on particle-induced implant loosening: Evidence from a rat model[J]．J Orthop Res，2019，37( 7) ：1489-1497
[16] Tan M，Kalin-Hajdu E，Narayan R，et al． Zoledronic acid-induced orbital inflammation in a patient with multiple myeloma[J]．J Onco Pharm Pract，2019，25( 5) ：1253-1257
[17] 李鹏飞，王金星.伊班膦酸与唑来膦酸治疗脊柱转移瘤疗效的回顾性研究[J].中国药师，2022，25（6）：1028-1031.
[18] 李凡，张誉.唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者的临床价值[J].颈腰痛杂志，2021，42（4）：470-473.
[19] Salehifar E，Janbabaei G，Hendouei N，et al. Comparison of the efficacy and safety of pregabalin and duloxetine in taxane- induced sensory neuropathy: a randomized controlled trial[J]. Clin Drug Investig，2020，40(3)：249-257.
[20] Gül ŞK，Tepetam H，Gül HL. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients[J]. Brain Behav，2020，10(3)：e01527.
[21] 曾媛，孙建海.度洛西汀联合羟考酮缓释片、唑来膦酸治疗骨转移中重度神经病理性癌痛的疗效观察[J].癌症进展，2021，19（8）：828-832.
常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医声公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！
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