强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，好发于青壮年男性，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织和外周关节，可伴发前葡萄膜炎等关节外表现，严重者发生脊柱畸形和强直。AS起病隐匿、病程长、易反复发作，其病因与遗传和环境因素有关。
放射学阳性的中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）与AS概念等同，而放射学阴性的中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）可被看作早期或温和的中轴型脊柱关节炎（axSpA）。AS/axSpA病程长，多数需长期治疗。
目前AS的治疗药物主要是非甾类抗炎药物（NSAIDs）、糖皮质激素、抗风湿植物药物、传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）、生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂和白介素（IL）-17拮抗剂等。
表1 强直性脊柱炎治疗药物及使用细则
|
分 类 |
药 物 |
推荐选用及使用注意 |
|
NSAIDs |
非选择性NSAIDs：布洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬酯等；选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、艾瑞昔布、帕瑞昔布、依托考昔等 |
①NSAIDs具有镇痛、抗炎、解热、抗风湿、消肿作用，能迅速改善AS患者腰背痛和晨僵，改善脊柱活动度，减轻关节肿痛及增加活动范围，并抑制AS病理性新骨形成。与按需使用NSAIDs相比，长期使用NSAIDs可降低C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR），延缓脊柱关节骨结构破坏进展，预防和阻止AS新骨形成。尤其是选择性COX-2抑制剂不仅有较强的抗炎作用，还可预防和阻止AS影像学进展。 ②长期使用NSAIDs 需注意胃肠道、肾脏、心脏和血液系统不良反应。NSAIDs可能有潜在的心血管风险，如心律不齐、血压升高等。短期服用NSAIDs无显著心血管风险，但长期使用NSAIDs（大于1年及以上）有轻微的心血管风险，故长期应用NSAIDs的患者应定期评估心血管疾病风险。 |
|
csDMARDs |
柳氮磺吡啶 |
可改善AS患者外周关节的疼痛、肿胀、晨僵，并降低血清lgA水平和其他活动性指标，同时对AS并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。尤其适用于改善AS患者的外周关节炎，但其起效较慢，可考虑用于有TNF-α抑制剂禁忌证或TNF-α抑制剂减量治疗者，或有明显外周关节炎者。 |
|
甲氨蝶呤（MTX） |
MTX对外周关节炎、腰背痛、发僵、虹膜炎等表现以及血沉和CRP有改善作用，可用于经柳氮磺吡啶和NSAIDs治疗无效的活动性AS患者时或常规治疗反应不佳的外周关节受累的AS患者。 |
|
|
生物制剂 |
TNF-α抑制剂：依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、TNF受体-抗体融合蛋白（注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）等 |
①可抗炎及阻止疾病进展，其起效快，抑制骨破坏的作用明显．对中轴及外周症状均有显著疗效，也可减少葡萄膜炎的复发频率。 ②TNF-α抑制剂可用于1个月内对至少2种NSAIDs无反应或2个月内对至少2种NSAIDs无完全反应时；已使用NSAIDs但仍有中重度的活动性脊柱病变；已使用NSAIDs和1种其他病情控制药物仍有中重度的活动性外周关节炎；对活动性nr-axSpA患者，若对NSAIDs治疗无效可推荐使用TNF-α抑制剂，但同时建议限于核磁共振显示骶髂关节炎或CRP升高的患者。 ③长期使用TNF-α抑制剂可增加结核等感染风险、肿瘤风险，需警惕。治疗过程中可能出现注射部位过敏反应、输液反应、心力衰竭和皮肤反应等不良反应。 ④依那西普不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、局部注射反应（红斑、瘙痒、疼痛、肿胀等）、流感、胃肠炎、肺炎、鼻塞、胃肠道反应、皮肤乳头状瘤等。用药期间注意感染的发生率增加，但一般为非重症感染，机会性感染以带状疱疹最常见。其他少见有自身免疫性疾病、转氨酶升高、炎症性肠病、中性粒细胞减少、中枢神经系统脱髓鞘病、恶性肿瘤等。 ⑤阿达木单抗不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、胃肠道反应、注射部位反应、银屑病加重、过敏反应、结核感染、带状疱疹、血液学异常（贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少及中性粒细胞减少等），其他还包括肠狭窄、肠穿孔、肝炎、肝酶异常、血管炎、狼疮样反应或系统性红斑狼疮、胰腺炎、恶性肿瘤等。 |
|
IL-17拮抗剂：如司库奇尤单抗等 |
①司库奇尤单抗等是针对IL-17A的全人源单克隆 IgG1抗体，半衰期为22~31d，适用于常规治疗疗效欠佳的AS患者，其可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放，快速缓解背痛、晨僵和疲乏症状，同时可抑制新骨形成，阻止结构损伤。 ②最常见不良反应包括鼻咽炎、头痛、咽炎等，其他有注射部位反应、过敏反应、中性粒细胞减少症、念珠菌感染（甲、外阴、阴道）等，可能增加感染风险。 |
|
|
糖皮质激素 |
①具有抗炎、镇痛、消肿作用，其镇痛效果与NSAIDs相似，但其抗炎作用比NSAIDs好，并能改善局部血液循环、关节功能，减轻充血水肿，减少积液等。外周关节炎的多关节复发或伴随炎症性肠病复发，可考虑短期全身用糖皮质激素。 ②对于 NSAIDs治疗后仍有骶髂关节炎活动或中轴病变稳定但肌腱端炎、外周关节炎活动的AS患者，推荐局部用糖皮质激素。对全身用药效果不佳的顽固性外周关节炎（如膝关节）可行关节腔内糖皮质激素注射，重复注射需间隔3~4周，一般每年不超过2~3次。 |
|
一． AS的阶梯化用药
建议将NSAIDs作为一线治疗药物，一种NSAIDs 规范治疗2~4周后疾病无明显缓解或改善者，可换用另一种NSAIDs，同时建议AS病情活动者持续服用NSAIDs，病情稳定者可按需服用NSAIDs。
NSAIDs可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适、腹痛、腹泻、腹胀、溃疡等。胃肠道出血相关危险因素为NSAIDs剂量较大、NSAIDs疗程（通常在治疗的前3个月出血）、老年人、既往有消化性溃疡病史、合并幽门螺杆菌（Hp）感染、合并糖皮质激素治疗、合并抗抑郁药物治疗等。当伴有消化性溃疡风险因素时，可考虑优选选用选择性COX-2抑制剂治疗。
若使用≥2种以上NSAIDs足量治疗1个月以上或持续治疗2个月以上，AS疾病仍活动者，建议使用TNF-α抑制剂。对于低疾病活动状态的AS患者，可采用增加TNF-α抑制剂给药间隔或剂量递减方案。
在NSAIDs治疗基础上，若存在TNF-α抑制剂使用禁忌证或对其原发不应答（非药物不良反应或依从性所致，首次使用TNF-α抑制剂治疗3~6个月内，疾病活动度无明显改善），建议使用IL-17抑制剂如司库奇尤单抗。
对应答良好（BASDAI较基线减少50%以上或减少2分以上，且脊柱痛VAS评分减少2分以上）者，可持续使用生物制剂治疗。
对于外周关节症状明显，且不伴中轴关节症状或中轴关节症状不明显者，若不能使用生物制剂，可选用柳氮磺吡啶或MTX。
二． AS的个体化用药
AS合并前葡萄膜炎或炎性肠病者，合并骨质疏松和骨质疏松性骨折者、髋关节受累者，及妊娠期/哺乳期者、感染者等。
（1）AS合并前葡萄膜炎或炎性肠病者
对于AS/axSpA合并复发性前葡萄膜炎者，可局部使用糖皮质激素治疗，以改善症状，减少持续时间；对于AS/axSpA合并前葡萄膜炎者，建议使用TNF-α抑制剂治疗，优先使用TNF-α抑制剂单克隆抗体。对于AS/axSpA合并炎性肠病者，对NSAIDs无优先建议，建议使用TNF-α抑制剂治疗且优先使用TNF-α抑制剂单克隆抗体。
（2）AS合并骨质疏松和骨质疏松性骨折者及髋关节受累者
TNF-α抑制剂能改善AS腰椎和髋关节骨密度，但对降低AS骨质疏松性骨折发生风险尚不明确。TNF-α抑制剂可改善髋关节受累的症状和体征。
（3）妊娠期、哺乳期AS患者
对于备孕期、妊娠期女性患者，不建议妊娠后继续使用NSAIDs和柳氮磺吡啶。建议怀孕前生物制剂的停药时间至少为依那西普3周、阿达木单抗20周、英夫利西单抗24周、司库奇尤单抗20周。
哺乳期不建议继续使用NSAIDs、柳氮磺吡啶和TNF-α抑制剂。
有生育计划的男性患者：TNF-α抑制剂不会损害精子质量或生育能力，若病情需要建议继续使用TNF-α抑制剂。
（4）AS合并慢性乙肝患者的药物治疗
乙型肝炎病毒（HBV）在接受NSAIDs、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制剂等药物治疗时易被激活。同时AS患者的病情活动和药物治疗会损害肝功能，当合并病毒性肝炎时肝功能的损害更严重。
慢性HBV感染者的免疫抑制剂治疗：建议所有接受免疫抑制剂治疗者，起始治疗前应常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-HBc（anti-HBc）。HBsAg阳性者尽早在开始使用免疫抑制剂前（通常为1周）或最迟在接受免疫制剂治疗时同时进行抗病毒治疗。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若HBV-DNA阳性，也需进行预防性抗病毒治疗；如 HBV-DNA阴性，可每1~3个月监测谷丙转氨酶（ALT）水平、HBV-DNA和HBsAg，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，立即启动抗病毒治疗。
慢性HBV感染者的TNF-α抑制剂治疗：伴慢性HBV感染者[HBsAg阳性，乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阴性/阳性，无论是否检测到HBV DNA]，若未接受预防性抗病毒治疗的TNF-α抑制剂使用者，其HBV激活率高于已接受预防性抗病毒治疗者，建议治疗期间同时进行抗HBV治疗。伴HBV转阴者（HBsAg阴性和HBcAb阳性），根据临床情况一般无需常规抗HBV治疗。
潜伏HBV感染者慎用生物制剂。对慢性HBV携带者，伴有肝功能异常时不建议使用生物制剂；肝功能正常时，需考虑是否同时加用抗病毒治疗。
（5）潜在结核感染者的生物制剂治疗
对于潜伏结核和非活动性结核病者，建议慎用生物制剂。如需使用，建议治疗前先给予预防性抗结核治疗至少4周，治疗过程中严密监测结核感染，警惕潜在结核感染的活化及新发结核感染。
预防性抗结核治疗方案：单药异烟肼每日服用持续6~9个月，或利福喷丁联合异烟肼每周1次，持续3个月，或异烟肼联合利福平每日服用持续3个月。也可选择利福喷丁联合异烟肼每日服用持续1个月的治疗方案，或单药利福平每日服用持续4个月的治疗方案。
对有结核高危因素、经病情评估后需使用生物制剂者，建议谨慎使用融合蛋白类TNF-α抑制剂或司库奇尤单抗，治疗过程中应严密监测结核发病风险。
（6）结核感染者的生物制剂治疗
若是活动性结核病或结核感染（状态），禁用生物制剂。需至少给予标准抗结核治疗6个月后，再考虑使用生物制剂。
（7）疫苗接种者
生物制剂治疗期间使用灭活疫苗或重组疫苗并不增加风险，但可能影响免疫治疗的效果，建议在生物制剂使用前2周接种，以达到满意的免疫效果。生物制剂治疗期间不建议接种活疫苗，如脊髓灰质炎疫苗、水痘⁃带状疱疹疫苗等。
参考文献 (下滑查看全部_)
声明：本文来源风湿免疫界，仅为交流学习。内容仅代表作者个人观点，望大家理性判断及应用。
