概述

目前头颈癌的治疗方案通常包括手术、头颈放疗（HNRT）、化学治疗（CT）和放化疗联合治疗（CRT）。尽管HNRT对癌症控制和生存率的提高有重要作用，但它与非目标组织的急慢性损伤相关，其中包括了放射相关性龋齿（RC）。                           

RC是一种侵袭性的龋病，可导致牙齿的广泛破坏，造成咀嚼效率的降低、持续性的慢性口腔感染和放射性骨坏死（ORN），可能对患者的生活质量产生严重的负面影响。在此背景下，一项研究报告显示RC的存在与DMFT指数的升高有关，反映出HNRT患者口腔健康状况较差，生活质量问卷得分较低，特别是关于口干症的影响，据报道口干症是RC发展中最重要的病因之一。

众所周知，RC是HNRT的一种重要的慢性不良反应，但其病因仍存在争议，它的临床表现与常规龋病有很大不同。这导致对这种疾病的处理变得困难，从而使HNRT患者的整体口腔功能恶化。此外，最近的数据表明，全球范围内RC治疗的费用都较高，从192美元到4500美元不等。除了RC的高昂管理成本外，ORN发展的风险也增加了，有些病例需要使用抗生素或清创，在某些情况下还需要进行广泛的手术切除，降低了患者生活质量。Elting and Chang的研究表明ORN治疗成本从骨坏死清创术的4800美元到需要重建手术的78,000美元不等；高压氧治疗可能会使癌症治疗费用增加10,000至50,000美元不等。

根据美国国家牙科和颅颌面研究所的数据，龋齿是儿童和成人中最普遍的慢性疾病，影响了95.62％的50至64岁年龄段患者。除此之外，在癌症的诊断和进行HNRT之前，患有头颈癌的患者可能由于不良的口腔卫生、吸烟和饮酒习惯而导致口腔健康状况较差。这些问题会增加患牙周疾病和普通龋齿的风险（图1），复杂的口腔问题可能增加了HNRT患者治疗后RC的发病风险。

发病原因

RC病变发展的原因一直存在争议，通常根据HNRT对牙齿的直接和间接作用进行分类。有研究报告表明，可能有99％的累积放射剂量作用于牙齿。较为复杂的放射技术如立体定向放射治疗可向附近组织传递高达50 Gy的剂量，这被认为是ORN发生的危险因素。

体外研究表明，放射后的牙齿会发生生物力学变化，如抗拉应力和抗压应力能力的降低、显微硬度的降低。这些因素可能导致釉牙本质界(DEJ)的不稳定和DEJ处基质金属蛋白酶-20的增加，这反过来又可能导致DEJ的蛋白质组分的降解，从而导致釉质裂纹。文献表明，HNRT可能导致成牙本质过程中组织破坏和形态学改变，影响牙髓对龋损的反应。此外，有研究表明，HNRT以剂量依赖的方式抑制炎症和缺血，暂时降低牙髓对活力测验的反应。

牙釉质釉柱和柱间带的改变与上述研究结果相反，我们观察到这些改变主要是放射引起的牙齿浅表脱矿。此外，我们的研究还发现，体外照射的牙齿同对照牙相比，DEJ形态模式、微血管化、神经支配和细胞外基质没有差异。

HNRT/CRT在RC的发生和发展过程中有2组全身症状表现，头颈部特异性症状包括吞咽困难、口干、疼痛、进食困难、疲劳、口腔粘膜炎和放射性皮炎，胃肠道特异性症状包括恶心、呕吐和脱水。

唾液腺受损引起的口干是间接的影响，主要与唾液流量减少、唾液成分改变、唾液缓冲能力丧失、口腔pH降低、生物膜堆积向以乳杆菌为主要成分的致癌口腔微生物区转移有关。患者由于痉挛、疼痛和口腔粘膜炎而无法进行口腔护理，使口腔卫生更差。由于同样的原因，这些患者通常进食较软的、碳水化合物含量较高的食物。

Palmier等人发现喉癌患者中RC发病率很高，支持了这样的一个理论——RC的发生和发展与口腔症状的多样性有关，而不是与放射对牙齿的直接影响有关。

临床表现与诊断

RC是一种侵袭性、多发性的龋病类型，在HNRT后大约6-12个月出现，之前的研究报告了RC在北爱尔兰HNRT患者中的发病率为24%到57%。最近的系统回顾观察到总的发病率为29%，在HNRT结束2年后可以增加到37%，这对整个龋病发病率的统计有显著的影响。RC病变呈现出不同于非放疗患者的的临床表现和进展模式（图2）。Palmier等人观察到，RC病变通常被误诊，这可能会对RC的发病率产生影响。考虑到这一点，为了更好地了解这种重要的HNRT后慢性并发症的发生情况，未来的前瞻性多中心研究是必要的。

RC病变通常始于牙釉质透明度和颜色的改变，并倾向于在牙齿光滑表面形成黑色/棕色的色素沉着。在初期，RC还会出现釉质裂纹。Palmier等人观察到，与对照牙相比，放射后牙颈部釉质裂纹的发生率更高。放射后患者牙釉质裂纹发生率的增加可以用以下理论来解释：在干燥的条件下，牙釉质的生物力学性能会变得更弱，釉质变得更脆；牙本质和DEJ的特性也会改变(图3)。

受RC影响的主要区域是牙颈部，这可以用放射后的牙颈部釉质微结构的早期改变来解释。RC也会影响到下颌前牙的舌面，这通常不是龋齿的常见部位(图4)。

随着龋齿的进展，釉质剥脱发病率增高，使下面的牙本质暴露在较为干燥的环境中，有利于牙齿的快速侵袭性破坏(图4)。随着牙颈部结构的破坏和切牙/尖牙切缘的进展(轴向/横向进展)，牙冠的支撑力下降，最终导致牙冠断裂，使牙根暴露在口腔环境中(图5和图6)。

RC的不典型性也适用于影像学表现。RC脱矿过程往往发生得很快。Morais-Faria等人使用显微断层扫描观察到，临床早期的RC病变可能表现出广泛而深度的脱矿，甚至累及牙髓组织，这比在临床检查中观察到症状更具有侵袭性(图7)。RC的发病和进展的X线表现如图8所示。

目前，还没有经过临床验证的系统性RC诊断标准。Walker等人开发的脱落牙指数虽然对RC有特异性，但没有考虑RC的重要临床方面如釉质变色、切缘或尖端的龋损、釉质裂纹、釉质剥脱和牙冠折裂情况。故我们提出了一个评估和处理RC病变的临床指南。

疾病管理

放疗前的牙齿管理

为了预防RC，对于将要接受HNRT治疗的患者，理想情况下应该在癌症诊断后立即开始干预。患者必须由训练有素的牙科专业人员完成牙科检查和治疗。在这个阶段，牙医治疗现有的龋齿，完善牙体牙髓、牙周和修复治疗，无法修复时拔除牙齿。此外，必须对患者进行口腔卫生宣教，包括刷牙——每天至少使用软毛牙刷2-4次，用牙线清洁牙间隙，局部使用氟化物。

另一个非常重要的措施是在HNRT治疗期间保护唾液腺。正如以前的研究表明，保存唾液腺在RC的发展中起着至关重要的作用，研究报道，保护唾液腺或用胆碱能M受体激动剂刺激唾液腺可以减少HNRT对唾液产生的影响，从而减少龋病的发生。临床中建议将平均剂量限制在单个腮腺低于25Gy，双侧腮腺的平均剂量低于20Gy，阈值为26Gy，以减少口干症的发生。此外，虽然很难复制唾液的特征和组成成分，但商业唾液替代品可以改善口腔湿度。体外研究表明，聚合物加入唾液替代品中可以抑制牙齿脱矿，这可能在预防龋病中发挥重要作用。

 

放射治疗后的牙齿管理

在放射治疗期间和之后，患者应定期复诊，最好每3个月进行一次复诊。龋齿风险较高且口腔卫生不理想的患者可能需要更频繁地复诊。目的是保持良好的口腔卫生状况，并对RC进行预防、早期诊断和早期治疗。

洗必泰和氟化物在预防RC中的作用是公认的，有研究报道，每天使用0.12%的洗必泰漱口水和1%的中性氟化钠凝胶配合可以帮助降低RC发病率。研究表明，洗必泰可以降低菌斑指数和唾液水平在放射治疗中的变化。抗菌漱口液可被牙釉质裂纹吸收，延长保护效果。每天使用几分钟的漱口水或使用氟化物凝胶，可以促进牙釉质再矿化。体外研究报告表明，放射治疗后牙应用氟化物对牙釉质的硬度和矿化有促进作用。

RC预防策略

据报道，再矿化牙膏对预防RC有积极作用。研究报告称，通过添加酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙到再矿化牙膏中可提高钙、磷离子的生物利用率，这两种离子帮助平衡脱矿/再矿化过程，尤其是在牙颈部。因此，这一过程可以防止牙根面龋的形成，而根面龋是最严重、治疗最具挑战性的一种龋。   

除了漱口水和牙膏的再矿化作用外，含氟保护剂也能对牙釉质起到保护作用。使用含氟保护剂可以增加釉质的厚度，减少脱矿。树脂改性玻璃离子水门汀(RMGIC)也可以防止脱矿，它能够释放钙，增强了釉质的硬度和耐久性，对于早期RC病变的脱矿区域的处理来说是一种合适的材料。

另一种氟化物形式是银二胺氟化物(SDF)。SDF结合了银的抗菌作用和氟的矿化作用。体外研究报告其降低特定致龋菌的效果及其对牙釉质和牙本质的再矿化潜力可以增加龋齿的微硬度和矿物质密度，减少钙磷离子和胶原的流失。SDF中的氟化物成分增强了牙齿结构对酸性细菌产物的抵抗力，也干扰了生物膜的组成，但牙齿组织中银相关产物的沉淀可将牙齿染成黑色，不利于美观，也会造成在识别RC病变时产生诊断困难，因为RC可能会表现为黑色/棕色色素沉着。

已有研究报道，SDF可用于龋病高危人群，如儿童、难治性龋病患者、残疾人、社会经济地位极低的人群、一次就诊可能无法全部治疗的多发性龋病患者，以及干燥症患者和放疗后患者。

在抑制乳牙龋病和预防根面龋等方面SDF被认为是一种安全有效的防龋剂，但它是一种相对较新的材料，关于它的用途还没有达到一致的认可。目前，尽管SDF可用于HNRT后患者，但没有研究报告显示SDF在预防和管理RC方面的有效性，这方面还需要未来的前瞻性临床试验。

当下RC的治疗方案和修复材料

HNRT后的口腔环境对RC的治疗提出了挑战。这些患者有很高的龋齿和牙齿结构破坏的比率，导致牙齿修复失败。一般情况下，牙科医生对RC的治疗是非常困难的。根面龋发病率高、去龋不完全、釉质裂纹都是操作的不利因素。

当RC发生后，在临床上观察到牙齿结构破坏时，永久修复材料的使用是修复成功的关键。治疗RC的合适的修复材料仍然存在很大的争议，通常是基于牙医的临床经验，而不是基于科学的方案。

粘接系统如树脂复合材料、玻璃离子水门汀(GIC)和树脂改性加强型玻璃离子水门汀（RMGIC），具有与牙齿结构相似的生物相容性、美学和微机械性能。此外，它们的氟离子释放特性使这些材料成为治疗RC损伤的理想选择。一项研究报告表明，唾液过少会损害GIC和RMGIC修复体的成功率。然而，Galetti等人发现，放射后牙齿的粘接性能没有发生显著变化。

已有研究报道HNRT后2年内修复体失败率较高，修复体为50%，RMGIC为75%，GIC为96%，明显高于未接受放疗的患者，未接受放疗的患者的平均修复生存时间通常为15年。

评估HNRT后牙齿修复失败的研究表明，失败的主要原因是材料的移位。此外，一些研究发现氟化物对GIC和RMGIC的使用有负面影响，这可能是由于局部使用氟化物使这些材料的结构发生了变化。这些结果表明，复合树脂具有粘附性和不溶性，可能是治疗RC的最理想的材料（图9）。

并发症与预后

随着RC病变的进展，牙齿缺失导致HNRT后患者进食和语音困难，影响美观，严重影响患者的生活质量。

HNRT后严重的并发症之一是ORN，它可能是由于RC的发展发生的，也可能是RC相关拔牙的结果(图10)。在进行HNRT的患者中，ORN的发生率为2.6%到44%，随着ORN的进展，需要更积极的治疗方法，如颌骨方块切除以控制骨坏死的扩散，显著的影响了患者的生活质量(图10)。因此，理想的情况下应在HNRT开始前治疗口腔问题，从而将拔牙的可能性减至最低，因为拔牙会增加ORN的风险。

Palmier等人观察到RC病变通常被临床医生和患者低估并受到了不恰当的治疗。考虑到这一点，应该对患者进行密切随访。这将有助于RC病变的早期诊断和治疗。在因为RC而需要拔牙的情况下，牙科医生在进行拔牙之前，明智的做法是评估相关牙齿是否可以进行截冠术或牙根埋入术。遗憾的是，很少有癌症治疗中心为接受HNRT的患者提供和频繁的牙科随访治疗。这可能是因为口腔内科医生没有被纳入头颈肿瘤学科团队，以及患者对维持口腔健康的依从性很差。

结论

这篇综述探讨了当前关于RC的诊断、预后和治疗的概念及其对头颈癌生存质量的影响。这些结果表明口腔症状在RC的进展中起着关键作用，RC的管理是牙科专业人员的主要挑战，因为临床上缺乏一种经过验证的诊断系统。放射治疗后继发的放射性骨坏死的风险较高。氯己定漱口水、氟化物的应用和树脂复合体修复似乎是头颈部肿瘤放射导致RC的治疗方案中较理想的方式。