声明：原文刊发于《实用心电学杂志》，2021,30(6)：392-397.

      房颤是一种复杂的异质性心律失常，具有较高的患病率和致死率。房颤患者可产生心悸、头晕以及胸部不适等一系列临床表现。随着以机制为导向的心律失常治疗方法的发展，特别是导管消融术的出现，房颤治疗的成功率不断提高。以往已有很多研究致力于寻找触发和维持房颤的机制，但房颤发病机制较为复杂，可能是各种不同的病理生理进程交替出现的最终结果，因此，房颤的触发机制尚未明确。本文归纳了近5年来有关房颤触发机制研究的最新进展，以心肌电活动、分子和电生理机制、全身代谢相关诱因等为切入点，探讨房颤的触发机制。

触发灶的解剖机制

      1998年Haissaguerre等提出，94%的房颤触发灶位于肺静脉肌袖，奠定了肺静脉隔离的基础。此后诸多研究证实了肺静脉以外触发灶的存在，如上腔静脉、左房后游离壁、冠状窦口、左心耳、Marshall韧带及房间隔。另外，持续性房颤导致的电重构与结构重构，还可以在心房内形成更多的触发灶。

电活动触发

      房颤是由心房心肌的异常电活动引起的，而这些异常电活动的发生机制可能是由于自律性改变、触发活动导致心房过早去极化（atrial premature depolarizations，APDs）或局部微折返。APDs是房颤潜在的触发因素，特别是当其发生在非常短的偶联间期时。心房动作电位时程存在很大的空间离散性且平台期较短，增加了折返性心律失常的发生风险。自发的快速异位电活动通常源自肺静脉肌袖，当肺静脉触发灶通过快速发放电活动产生持续高频率的兴奋和传导时，即可触发房颤。APDs也可能是心肌损伤或牵拉的结果：由于心房壁解剖和组织学的异质性，心房壁的应力分布差异较大，壁应力高的区域可能更易发生APDs。动物实验研究证实，房性心律失常的另一个危险因素是二尖瓣反流，原因是其增加了左心房容量负荷与压力，并导致心房肌细胞的过度牵张。局灶性房速导致心房电生理重构，并可能因此“恶化”为持续性房颤，在此阶段无法识别最初的房颤触发灶。研究表明，局灶性或折返性房速最有可能是房颤的始动因素，而这种因素可通过射频消融来终止。房颤本身导致心房肌进一步电重构、结构重构和收缩性功能受损，其中，电重构可缩短心房有效不应期(atrial effective refractory period,AERP)，促进折返，恢复窦律后出现反向重构，重构导致房颤的维持和心房机械功能的恶化，这通常被称为“房颤生房颤”。

离子通道

      近期研究揭示了与房颤触发机制相关的大量转录因子，如成对样同源域转录因子2（paired-like homeodomain transcription factor 2，Pitx2）、T-box转录因子5（T-box transcription factor，TBX5）、GATA结合蛋白4-6（GATA binding protein 4-6，GATA 4-6）、NK2同源框5（NK2 homeobox 5，NKX2.5）、锌指同源框3（zinc finger homeobox 3，ZFHX3）、配对相关同源框1（paired related homeobox 1，PRRX1）等。这些转录因子在房颤的发生过程中能调控离子通道的表达。研究表明，在Pitx2缺陷条件下，电重构和结构重构导致动作电位时程缩短，从而发生传导缓慢和触发活动。同时，由于Ca²⁺转运三磷酸腺苷酶（adenosine-triphosphate，ATP）的活性增强，导致肌浆网Ca²⁺浓度升高，使触发活动的敏感性增强。研究证实，TBX5突变小鼠表现出自发性房颤，并且在TBX5缺陷的心房肌细胞中，细胞动作电位异常由肌浆网Ca²⁺-ATP酶（SERCA2）介导的肌浆网 Ca²⁺摄取减少所引起，通过增强跨肌膜钙通量（钙电流和钠-钙交换器）可使之重新恢复平衡。此外，由房颤诱导的电重构引起的细胞内Ca²⁺浓度升高造成触发活性增强，可能导致转复窦律后再次触发房颤。

心脏自主神经系统

      心脏自主神经系统参与房颤的触发与维持，是一个里程碑式的发现，为房颤治疗提供了新的思路。心脏自主神经系统包括内源性及外源性神经系统，其中，内源性神经系统包括心外膜神经丛、脂肪垫和相关神经纤维；外源性神经系统分为交感及副交感神经（主要是迷走神经）。神经元之间的功能协调和平衡在房颤的发生与维持中扮演重要角色。内源性神经系统在局部神经反射中起到“整合中心”的作用，而外源性神经系统主要通过第三脂肪垫作用于心脏自主神经系统，同时，这两者之间相互作用。交感神经刺激主要通过使细胞内Ca²⁺浓度升高，增强自律性和触发活动。关于肺静脉局灶快速发放电活动发生的原因，Patterson等提出神经节丛在触发房颤方面起关键作用，具体而言，神经节丛刺激促进乙酰胆碱等神经递质的释放，引起细胞内Ca²⁺瞬时增加，导致钠-钙交换增加，使动作电位时程缩短、产生早后除极，从而促进肺静脉肌袖高频电活动产生而触发房颤。肾交感神经在外源性交感神经系统中具有关键作用。肾动脉周围分布着肾交感传出神经和传入神经，其中肾交感传出神经沿肾动脉走行，激活后血管收缩，引起心率加快、肾血流减少、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强，自主神经系统失衡促使房颤发生。自主神经系统的改变增加了心肌细胞的空间弥散性，这主要是源于对乙酰胆碱敏感钾通道（IKAch）的直接影响。儿茶酚胺的交感神经激活也通过使细胞内Ca²⁺浓度升高，延迟后去极化的风险。迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱后激活IKAch缩短动作电位时程和AERP，有利于形成折返而触发房颤。但在目前的临床试验中，迷走神经丛反射部位无准确定位，反射部位可能只是轴突和树突对刺激反应最强的部位，而不是神经节丛所在位置。Qin等研究发现，心外膜脂肪主要位于房室和室间沟，神经节丛会嵌入心外膜脂肪而引起副交感及交感神经刺激，导致动作电位时程缩短和心房钙电流增大，从而触发房颤。因此，心脏自主神经系统可以作为快速心房电活动潜在的触发器。

氧化应激

      氧化应激是心房电重构和结构重构的关键上游介质，其通过导致不良基质的形成促进房颤的发生和维持。一些氧化还原信号通路参与了心房重构，而实验和临床研究也已证实了抗氧化干预措施对逆转心房重构的有效性。房颤的发生基于心肌功能的改变，这可由紊乱的离子通道和心肌细胞电生理的改变引起，而心肌细胞电活动的不稳定性和心脏的电重构可能是由线粒体功能障碍引起的细胞能量不足和氧化应激造成的。在分子水平上，电重构起因于离子通道、Ca²⁺循环的改变，以及缝隙连接蛋白（Connexin，Cx）表达及其功能的改变，其对房颤的启动和维持至关重要。氧化应激与这些关键靶标的功能障碍之间存在相关性，氧化应激促进Ca²⁺介导触发的房颤，通过兰尼碱受体-2（ryanodine receptor 2, RyR2）使肌浆网释放的Ca²⁺增多，产生延迟后除极，激活钠-钙交换器，产生瞬态内向电流而导致膜去极化；如果这些去极化足够大，则会触发传播波阵面，形成心房早搏，进而引发房颤。钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinases Ⅱ，CaMK Ⅱ）通常需要Ca²⁺与钙调素结合才能激活，它也会被氧化应激触发。来源于线粒体的活性氧导致RyR2高度磷酸化，激活CaMKⅡ，使心肌细胞肌浆网释放Ca²⁺，从而导致心律失常的发生 。Joseph等研究证实，由过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators activate receptors-γ，PPAR-γ）过度表达引起的心脏脂质超载，与线粒体氧化应激和通过氧化RyR2通道增加肌浆网 Ca²⁺释放有关。

其他因素

      罗炎华等研究表明，自身免疫（β1肾上腺受体和M2毒蕈碱受体）参与房颤的触发，短时间内的高强度运动、酗酒等也会触发房颤。当然，房颤的发生也包含一些主要危险因素，包括高血压心脏病、缺血性心脏病、二尖瓣相关性心脏病、心肌病和肺动脉高压；最常见的可逆性或暂时性病因是甲状腺功能亢进、心胸外科手术、急性心肌梗死、心肌炎和心包炎等。

6.1  自身免疫

      自身免疫在房颤的发生发展及预后评估中的作用逐渐被重视。研究发现，β1和M2受体自身抗体通过影响心脏自主神经功能促进心房电重构和结构重构，参与了房颤的触发和维持。β1肾上腺受体和M2毒蕈碱受体是交感及迷走神经相应的受体，β1受体自身抗体（β1 receptor autoantibodies，β1R-AAb）和M2受体自身抗体（M2 receptor autoantibodies，M2R-AAb）的存在可能通过影响自主神经的活动而增加房颤的易感性。研究表明，M2R-AAb阳性的房颤患者，其心房组织中M2受体表达增加，且在左心房组织中表达上调较右心房更明显；受体的这种不均衡分布可使迷走神经兴奋后AERP离散度增加，导致心房内折返环形成，从而诱发房颤。β1R-AAb与β1受体结合后，通过使环磷酸腺苷升高，增加LCCs电流和外向延迟整流K+电流，诱导动作电位超极化，使动作电位时程和AERP缩短，并导致动作电位早期后除极增强，从而触发房颤。M2R-AAb的存在则可使IKAch增加，从而缩短动作电位时程和AERP，进而触发房颤。免疫学在房颤触发中的机制已明确，但基于免疫学机制的相关治疗研究较少，今后仍有待进一步探讨。

6.2  乙醇

      假日心脏综合征相关研究发现，磷酸化作用在酗酒引起房颤的触发机制中扮演重要角色。乙醇能够激活细胞内Ca²⁺依赖的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），通过增强磷酸化作用抑制磷酸糖原合成激酶3β（phospho-glycogen synthesis kinase 3β，GSK3β），从而增加活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）易位以及Csx/Nks2.5表达，导致T型钙通道（T-type calcium channels，TCCs）上调。通过阻断或抑制TCC上调信号通路，即PKC-GSK3β-NFAT通路，可以防止酗酒引起的房颤。

      饮酒是房颤的触发因素，长期饮酒则可促进房颤的发展，促进心房重构。在酗酒人群中，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）信号传导可触发房颤，JNK激活CaMKⅡ，引起异常的Ca²⁺波，使舒张期细胞内Ca²⁺活性、膜电压及收缩期Ca²⁺释放的时空异质性更高，导致心律失常易感性增强。迷走神经激活在房颤发生中也起一定作用。马茜钰等研究发现，饮酒和迷走神经激活常同时发生在阵发性房颤患者中，说明乙醇可能通过迷走神经机制促进房颤的发生。

6.3  运动

      高强度运动会使心房异位活动（如房性早搏）明显增多，增加了房颤发生的易感性，同时会导致自主神经系统平衡改变，使副交感神经张力增大、交感神经张力减小，激活乙酰胆碱依赖性K⁺通道和缩短心房不应期，从而触发房颤。但有规律的体育锻炼有助于减少房颤的发生。

6.4  缺氧

      阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征可引起低氧血症及高碳酸血症。它还会刺激化学感受器，导致交感神经活动反射性增强，使人体释放过多儿茶酚胺，激活敏感离子通道，增强心肌局灶性放电，从而触发并维持房颤。

结语

      房颤的触发机制包括以肺静脉或非肺静脉区域为起源的异位触发灶兴奋、基因引起的离子通道异常表达、自主神经系统的调控作用、氧化应激及其他因素等。目前，房颤的心房电活动模式尚不完全清楚，可能包括复杂的折返机制以及局灶放电、微折返。要通过药物和介入治疗控制房颤节律，有赖于对房颤的电生理和触发因素的认识，因此需要对此进行进一步研究，从而更好地指导房颤的临床诊疗。