骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病，多见于绝经后女性和老年男性，也可发生于任何年龄。骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂及骨形成促进剂甲状旁腺激素类似物为有较广抗骨折谱的抗OP药物，且高骨折风险者推荐使用双膦酸盐类药物唑来膦酸、甲状旁腺激素类似物特立帕肽或RANKL抑制剂地舒单抗等治疗。那么，这3类抗OP药物有什么区别，如何序贯或联合用药呢？

（一）双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物的比较

双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能而发挥作用。RANKL抑制剂地舒单抗是一种全人源单克隆抗体（IgG2类），以高特异性和高亲和力与核因子-κB受体活化因子配体［RANKL］结合，阻止RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子（RANK）结合而发挥作用。甲状旁腺激素类似物特立帕肽，能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量等。

《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出：GIOP初始治疗，评估为中、高度骨折风险者，除摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，首选口服或静脉双膦酸盐类药物治疗；如双膦酸盐类药物不能耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后）。

（二）双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物的序贯或联合治疗

RANKL抑制剂地舒单抗长期治疗可持续提升各部位BMD，无平台期。与双膦酸盐类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用有可逆性，停用地舒单抗且无后续治疗的情况下，骨吸收标志物会反弹性升高，甚至超过基线水平40%至60%，但在1-2年内回落至治疗前水平，骨折风险升高，故地舒单抗没有药物假期，持续治疗才能维持地舒单抗对骨吸收的长期抑制。甲状旁腺激素类似物特立帕肽因停药后可出现骨密度的迅速下降，骨折风险明显增加，不建议药物假期。

序贯用药：既往应用过双膦酸盐类药物者可转换成地舒单抗治疗；进入双膦酸盐类药物假期者，必要时可序贯地舒单抗、甲状旁腺素类似物治疗；双膦酸盐类药物可作为停用地舒单抗后的序贯治疗选择；特立帕肽使用时间不应超过2年，停药后可考虑地舒单抗、双膦酸盐类药物序贯治疗。

双膦酸盐类药物治疗者可转换成地舒单抗治疗，特别是以下情况可考虑转换：肾功能不全；不能耐受双膦酸盐类药物的不良反应；对口服双膦酸盐类药物依从性不佳；双膦酸盐类药物治疗过程中发生新的脆性骨折。

对已进入双膦酸盐药物假期者，应每年评估病情，包括年龄、跌倒史、是否有新的骨折、可能危险因素、BMD和BTM（骨转换指标）。双膦酸盐药物假期期间，若发生新的骨折、骨折风险增加、腰椎或髋部BMD下降≥4%或腰椎和髋部BMD同时下降，应重启抗骨质疏松症药物治疗，地舒单抗是重启治疗的药物选择之一。

《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》中指出：双膦酸盐类药物假期期间，可根据病情（骨密度明显下降、骨转换标记物显著升高或发生新发骨折时）考虑使用甲状旁腺素类似物序贯治疗，以维持或增加骨密度。

《地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议》（2020年）中指出：目前一些研究显示，停用地舒单抗后可出现骨吸收增加、BMD回落至治疗前水平、多发性椎体骨折风险增加，特别是既往发生过椎体骨折者。有研究显示，停用地舒单抗后序贯使用阿仑膦酸或唑来膦酸可部分减缓这种下降。对正接受地舒单抗治疗者，不应随意停药。若因各种原因需停用地舒单抗，建议转换至其他抗骨吸收药物治疗如双膦酸盐类药物，以减缓BMD下降及骨折风险增加，并需密切监测BTM及BMD的变化。

特立帕肽使用不应超过2年，停药后应尽快序贯使用骨吸收抑制剂，以维持特立帕肽获得的疗效。

《地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议》（2020年）中指出：DATA系列研究结果显示，特立帕肽治疗2年后，序贯地舒单抗治疗可显著提高腰椎、全髋和股骨颈BMD，但抗骨折疗效尚需进一步研究，此外地舒单抗治疗2年后序贯特立帕肽治疗，髋部BMD在12个月内会显著降低，后再逐渐升高。

《骨质疏松症中西医结合诊疗指南》（2019年）中指出：甲状旁腺素类似物的推荐疗程不超过2年，停药后骨密度迅速下降。在停药后使用双膦酸盐类药物可抑制骨密度下降，甚至进一步提升骨密度。

联合用药：特立帕肽与地舒单抗联合治疗，较特立帕肽或地舒单抗单药治疗，可更显著增加BMD，但联合治疗的抗骨折疗效尚需进一步评估。双膦酸盐类药物与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，不建议联用。

《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017年）》（2017年）中指出：联用甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，可增加骨密度，改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据，考虑到治疗的成本和获益，通常不推荐，仅用于骨吸收抑制剂治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时。

《骨质疏松性椎体压缩性骨折患者抗骨质疏松规范治疗专家共识》（2018年）中指出：不建议双膦酸盐类药物与甲状旁腺素类似物联用。

（三）双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物使用的注意事项

双膦酸盐类药物不良反应有消化道反应、流感样症状、发热、肝损害、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、心房颤动等，其中发生颌骨坏死的风险由高到低依次为唑来膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、功能性食管活动障碍、低钙血症者慎用。有严重口腔疾病或需要接受牙科手术者，不建议使用。禁用于肌酐清除率＜35ml/min者。

地舒单抗常见不良反应包括肌肉骨骼疼痛、肢体疼痛，偶见蜂窝织炎，其他严重感染包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎等，这可能与RANKL在免疫系统中的作用有关，罕见低钙血症。长期应用可能会过度抑制骨吸收，出现下颌骨坏死（罕见）或非典型性股骨骨折（极罕见）。其他有恶心、超敏反应（罕见）、皮疹、皮肤瘙痒、低磷血症等。

器官移植者因使用多种免疫抑制剂，若同用地舒单抗可能致感染加重，目前暂不推荐使用。地舒单抗有妊娠期潜在致畸风险，怀孕期间禁用。

特立帕肽常见不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛、眩晕、一过性血钙轻度升高等。用药期间要监测血钙水平，防止高钙血症的发生。禁用于并发畸形性骨炎、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及并发高钙血症者；肌酐清除率小于35ml/min者；小于18岁的青少年和骨骺未闭合的青少年。