骨良性纤维病变是一组正常骨组织被纤维组织和/或其衍生的矿化物取代的病变。然而临床上往往都称之为「骨纤」，使得临床医生们摸不着头脑。今天给大家重点介绍其中多发于儿童及青少年的一种「骨纤」，值得学习借鉴！

骨纤维结构不良（Fibrous Dysplasia of Bone）

骨纤维结构不良，又称骨纤维异常增殖症，是一种以异常增生的纤维骨组织或不成熟的编织骨取代正常的骨组织为特点的良性病变。 

最早由Lichtenstein和Jaffe于1942年提出，可分为单骨型、多骨型及McCune-Albright综合征（MAS）。

McCune-Albright综合征（MAS）：纤维异常增殖合并骨骼外的病变。

1.流行病学 Epidemiology

骨纤维结构不良的国内发病率为 10~30/100 万，占骨肿瘤样病变的首位，发病人群以儿童及青少年多见，通常不易恶变。

A meta-analysis of 18 series including a total of 487  patients diagnosed with craniofacial FD reported that 56% had monostotic disease, 47% had polyostotic disease, and    7% had MAS [2]. It is unclear whether these patients were   screened for subclinical endocrine disease, calling into ques_x0002_tion the generalizability of these fndings.（多骨型占47%，MAS占7%。）

国外报道发病率约为1/5000~1/10000，好发于儿童及青年，无性别差异，占所有良性骨病变的5%。

单骨型最为常见，约占骨纤维结构不良的75%~80%。

单骨型多发生在长骨, 常见于股骨和胫骨；多骨型多发生在颅面骨、肋骨、骨盆和长骨；也可发生于手及脊柱等。 

骨纤维结构不良最常见的累及部位是股骨。

2.MAS 骨外病变表现 Extra‑Skeletal Manifestations：

1）咖啡斑色素沉着：锯齿状、边界不规则、一般不过身体中线 

2）性早熟：女孩复发性卵巢囊肿、男孩睾丸病变 

3）甲状腺病变或甲亢 

4）生长激素过量 

5）新生儿皮质醇增多症 

6）低磷血症

Skin Findings ：Café-au-lait skin macules are the earliest  apparent manifestation of MAS, presenting at or shortly  after birth.

咖啡斑色素沉着： 

• 锯齿状 

• 边界不规则 

• 一般不过身体中线

A：卵巢囊肿  B：睾丸增大

C：甲状腺弥漫性结节  D：垂体大腺瘤

3.发病机制 Genetics and Molecular Mechanisms  ：

1）基因突变：与20号染色体上GNAS1基因的错译突变有关，突变激活后会导致纤维组织的异常增殖。

2）染色体变异：2 号染色体三体、核型异常。

3）内分泌异常Endocrinopathies：病变组织的成骨细胞内甲状旁腺激素相关蛋白PTHrP 的表达水平明显增高。

4）骨发育异常：骨祖母细胞向成骨细胞转化存在着障碍。

4.临床特点：

早期可无症状；随着病情发展，出现局部疼痛及深压痛、功能障碍、病理性骨折、畸形。 

病变累及骨骺时, 常由于骨骺端病变跨越骺板而致畸形, 长管状骨畸形通常是因为骨折畸形愈合或变软的骨骼受到外力牵拉所致。

股骨 Clinical Features Skeletal Manifestations：

“牧羊拐样“畸形 

颈干角变小 

股骨弯曲变形 

患肢短缩

shepherd’s     Crook    deformity

股骨FD分型：

A.郭卫等结合股骨近端解剖特点，将股骨近端分为四个区：

• I 区：股骨干（小粗隆以下） ； 

• II 区：粗隆间 （小转子至股骨颈基底部） ；

• III 区：股骨颈；

• IV区：股骨头。

I 区伴或不伴 II 区受累病灶建议采取髓内钉固定，II 区伴或不伴 III 区受累病灶可采用 DHS或股骨近端钢板固定，病变累及 III 区及 III 区以上者，可考虑采用关节置换。

（From：海国栋, 郭卫, 姬涛, 等 . 股骨近端骨纤维结构不良的外科治疗—  一种分区方法 [J] . 中国矫形骨科杂志, 2010, 18 (1) : 26-29.）

B.Tu 等依据皮质骨厚度、颈干角及髋关节畸形情况对股骨干纤维结构不良进行分型：

• I 型：在轴位 CT 上，骨质破坏残留皮质骨厚度>破坏前厚度的 50%；

• II 型：在轴位 CT上，骨质破坏残留皮质骨厚度<破坏前厚度的 50%；

• III 型：髋内翻畸形伴颈干角<120°；

• IV 型：股骨近端内翻畸形；

• V 型：髋内翻伴股骨近段内翻畸形。

I 型可采取保守治疗；II 型病变合并病理骨折者，建议采取切开复位内固定治疗；III 型多采用单一平面外翻截骨内固定；IV 型在畸形顶点采用单一平面外翻截骨内固定；对于 V 型畸形严重者，通常建议采用双平面外翻截骨内固定术。

对于股骨纤维结构不良的分型研究，目前仍然缺乏较为公认的分型系统，因此建立能够指导手术方式、预测疾病进展和得到广大学者认可的新型分型标准，仍然是股骨纤维结构不良较为重要的研究方向。

（From：Zhang X, Chen C, Duan H, et al.. Radiographic classification and treatment of fibrous dysplasia of the proximal femur: 227 femurs  with a mean follow-up of 6 years [J] . J Orthop Surg Res, 2015, 10 (1) : 171-175.）

恶 变：

骨纤维结构不良是一种良性病变，通常不易恶变。有研究显示 0.4%～4%的恶变通常与接受放射治疗关系密切。 

据报道起源于FD病变的骨骼恶性肿瘤包括骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，有研究报告了在1122例FD队列中肉瘤患病率为2.5%。 

一些癌症和癌前病变与MAS相关：患MAS的女性在36-46岁时患乳腺癌的风险增加3.4-4.5倍。甲状腺癌、睾丸癌、导管内乳头状粘液性肿瘤，以及罕见的胰腺癌和肝胆肿瘤也有零星报道。

FD的自然病程：

• FD的大多数病变及其伴随的功能障碍发生在头十年内。到15岁时90％的病变会出现，此后病程进展会逐渐停滞； 

• 在颅面骨，90％的病变在3.4年内出现； 

• 在四肢骨，90％的病变在13.7年内出现； 

• 在中轴骨，90％的病变在15.5年内出现。 

• 92%的患者在17岁时需要行走辅助。

患者的年龄，性别，既往放疗史以及FD的类型均不影响总生存期。

5.预后影响因素分析

Benhamou 等对患者随访后认为多发性骨纤维结构不良和未使用二膦酸盐药物治疗的患者疾病进展风险较高。

Ippolito 等对平均年龄为 5 岁的患儿进行长达7 年的随访发现，61%的患者股骨畸形程度出现明显进展，同时伴有病灶侵袭股骨范围明显扩展、股骨皮质变薄以及股骨矩侵蚀破坏明显等表现。仅有 13%的患儿畸形未见明显变化。

尤其是年龄＜18 岁者，应当充分考虑到疾病进展的各种危险因素，做到定期复查避免出现严重的“牧羊拐”畸形。

（From：Benhamou J, Gensburger D, Messiaen C, et al. Prognostic factors  from an epidemiologic evaluation of fibrous dysplasia of bone in a  modern cohort: the FRANCEDYS study [J] . J Bone Miner Res, 2016, 31 (12) : 2167-2172.

 Ippolito E, Valentini MB, Lala R, et al. Changing pattern of femoral deformity during growth in polyostotic fibrous dysplasia of the  bone-an analysis of 46 cases [J] . J Pediatr Orthop, 2016, 36 (5) :488-493.）

影像学检查

1.X线：主要有4类表现

• 磨玻璃样改变：髓腔内出现囊状膨胀性病变, 内部可见钙化影和斑点状骨化现象, 主要由编织骨构成。 

• 囊状膨胀性改变：分为单囊型和多囊型。骨皮质变薄,外缘较光整,边界清晰,多见硬化边。单囊型可见囊内少量斑点状致密影,骨干出现不规则的轻度膨大变形;多囊型可见条状骨纹和斑点状钙化影。 

• 虫蚀样改变：单发或多发的溶骨性破坏致使骨头边缘锐利, 如虫蚀状。 

• 丝瓜瓢样改变：见于长骨, 骨小梁粗大扭曲, 与骨干平行, 表现为沿骨干纵轴方向走行的骨纹, 呈丝瓜瓢状。

磨玻璃样密度 

髓腔内囊状膨胀性改变 

皮质变薄 

骨质硬化

2.CT：3种典型表现

• 磨玻璃样病变 

• 均匀致密型病变 

• 多种囊性 

其它表现包括：溶解性损伤、膨胀性骨质、硬化边缘、皮质破坏、身高降低和结构畸形病变。 

可用于评估面部、骨盆、脊柱等骨骼结构复杂的区域，以及检测细微的未移位骨折。

磨玻璃样密度 

膨胀性改变 

皮质变薄 

边缘硬化

3.MRI：

• 主要成分为纤维组织的FD，T1WI上为均匀的低信号, 在T2WI上呈多种不同信号； 

• 若纤维组织内血运较丰富, 则在T1WI上呈等信号, T2WI上呈高信号； 

• 若病灶内出现坏死组织出血, T1WI、T2WI均呈高信号; 

• 若病灶内出现骨化、钙化及硬化性反应, T1WI、T2WI均呈为低信号, 增强扫描无强化。

T1低信号 

T2混杂信号

4.全身骨扫描、PET-CT：

• 具有更好的分辨率、较高的灵敏度，可以判断骨骼的受累程度。

• 但是特异性低，容易误诊为恶性肿瘤的骨转移。

5.其他的检查方法

• 组织活检：一般是高度怀疑FD及/或恶性肿瘤时才进行，如果活检组织包含正常组织容易出现假阴性，并导致多次重复活检。 

• 基因检测：收益尚不明确。建议用于排除其它骨骼、皮肤、内分泌病变的颅骨单骨型FD的诊断。 

• 二代测序（NGS）：假阴性结果比例低，无假阳性表现，用于FD/MAS和骨肉瘤的鉴别。 

• 血液突变分析：无法排除单骨型FD，阳性结果有意义。

6.FD/MAS的全面评估：

①骨骼系统的评估： 

疼痛的强度和范围、畸形的区域、骨折病史、骨科手术史、骨科药物史、旋转应力试验（Faber试验）等、影像学检查、骨骼受累程度等。

②骨外系统评估： 

卵巢、睾丸、甲状腺、垂体、肾上腺相关功能评估。

③生活质量评估： 

EQ5D-5L量表、SF-36量表、儿童PEDS-QL量表、焦虑和抑郁量表、睡眠质量指数、心理评估等。

FD/MAS的治疗

①药物治疗：确保补充（而非纠正）低磷血症、补充维生素D；止痛药：扑热息痛/对乙酰氨基酚作为一线，其次是非甾体抗炎药、阿片类；合并神经病变特征，可考虑使用阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林和度洛西汀。 

②脊柱侧凸：如果Cobb角大于30度，应考虑手术固定。 

③疼痛：主要策略是缓解症状。如果是夜间疼痛则应考虑骨折、出血等并发症。可以考虑手术以稳定骨折。 

④内分泌系统治疗。

1.药物治疗

目前尚不清楚双膦酸盐是否能减少儿童或成人FD病变的大小或进展。

目前药物治疗骨纤维结构不良较为认可的药物是二膦酸盐类药物，而不同的二膦酸盐类药物治疗效果报道不一。

Johanna 等回顾性分析 372 例骨纤维结构不良患者，获得 1 年以上随访的 234 例中，63%的患者接受二膦酸盐类药物治疗，最常用的药物是帕米膦酸二钠。随访期间 1 例患者出现股骨干骨折，2 例下颌骨坏死 （其中 1 例发生在应用帕米膦酸盐 9 年后，另 1 例应用帕米膦酸盐 9 年、唑来膦酸盐 3 年后出现）。

Wu 等报道每年采用唑来膦酸盐 5 mg 静脉给药，逐渐给药剂量增加至 20 mg，长期治疗 1 例严重多发骨纤维结构不良患者，同时注意口服补充钙剂和维生素 D3，经过长期随访未发现严重不良反应，影像学发现病变骨质获得明显改善，皮质增厚，病变缺损部位获得较好的骨质填充。因此其认为唑来膦酸盐可以作为治疗骨纤维结构不良的一线药物。

（From：Benhamou J, Gensburger D, Messiaen C, et al. Prognostic factors  from an epidemiologic evaluation of fibrous dysplasia of bone in a  modern cohort: the FRANCEDYS study [J]. J Bone Miner Res,  2016, 31 (12) : 2167-2172.）

Boyce等针对阿伦磷酸钠治疗骨纤维结构不良进行了一项为期 2 年的随机对照双盲研究，阿伦磷酸钠的治疗剂量按照以下标准：40 mg （体重>50 kg），20 mg （体重30~50 kg）和 10 mg（体重 20~30 kg），研究发现阿伦磷酸钠可以明显降低骨代谢指标 I 型胶原 N 端肽，增加病变部位及正常部位的骨密度，但并不能减轻疼痛和改善功能。

Ozdemir 等报道采用二膦酸盐类药物治疗 5 例患者 （4 例为帕米膦酸盐，1 例为唑来膦酸盐），结果显示虽然二膦酸盐类药物可以降低骨代谢水平，使相关指标明显下降，但并不能改善患者骨密度，同时该研究并不能肯定二膦酸盐类药物是否可以减慢疾病的进展。

（From：Wu D, Ma J, Bao S, et al. Continuous effect with long-term safety  in zoledronic acid therapy for polyostotic fibrous dysplasia with severe bone destruction [J] . Rheumatol Int, 2015, 35 (4) : 767-772.）

Future Directions将来的方向

Animal Models  动物模型研究

Animal models have provided valuable insight into the pathophysiology of FD and have enabled more precise elucidation of the signaling mechanisms involved in the development and persistence of FD lesions.

Inhibition  of  IL-6 is a potential treatment strategy that has been advocated based on increased IL-6 production in FD tissue , and studies using  the monoclonal  inhibitor  tocilizumab   in  FD  are ongoing.

2.手术治疗

手术治疗前提需要评估缓解疼痛、预防及纠正畸形、预防和稳定骨折等必要性。 

• 病灶刮除：适用于小病灶，不推荐植骨。 

• 外固定：用于临时矫正或固定 

• 髓内钉内固定：首选方法，可以将受累的骨骼桥接起来。 

• 截骨矫形+钢板或钛板内固定：纠正畸形、改善力线。

Case 1：女，14岁

主诉：发现双下肢跛行13年 

症状：双下肢内翻畸形、无疼痛 

查体：双4字试验（+），双髋内翻畸形、内外旋屈髋受限，双髋压痛、左下肢短缩2cm，右大腿外侧见一不规则咖啡斑，约大鱼际大小。•辅助检查：当地X光示多发骨纤维结构不良

诊断：多骨纤维性结构不良（ McCune-Albright综合征）（全身多发骨，股骨为重）

甲状腺多发结节并部分囊性变，TI-RADS 3类

下肢全长及髋关节X光

股骨、胫腓骨弯曲变形

颈干角缩小，左侧为甚

髓腔内磨玻璃样高密度影

斑点状低密度区

髋关节CT：ground  glass lesion

双侧髋内翻、股骨上段弯曲变形、髓腔内磨玻璃样高密度、斑片状低密度

CT重建：右侧股骨颈骨折，股骨近端骨折。

左髋关节CT

左髋内翻畸形、股骨干增粗、弯曲，髓腔内密度不均匀增高

于2020-05-19日行右股骨交锁髓内钉内固定术

右侧股骨髓腔为实心，特别难以钻入，需要反复取出钻头清理碎骨屑，加水入股骨髓腔降温处理，避免热烧伤。术后发热10余天，吸收热。

髓内钉可以防止骨折，预防股骨弓形征形成。

于2020-06-10日行左股骨近端截骨矫形+钢板内固定术

需要测量下肢的全长片，评估合理的截骨方法。最好达到下肢平衡。而不仅仅是肢体角度改变。

先用小的剥离子剥离小转子内侧，然后湿纱布分隔软组织与骨，HOFFMAN翘板保护血管与神经组织，然后，电锯精确截骨。

组织活检：

Case 2：女，24岁

主诉：反复左髋部疼痛15年 

症状：左髋部、踝部疼痛、久行后明显，休息后缓解 •查体：双侧4字试验（-），双下肢肌力、感觉、反射未见异常。 

辅助检查：我院X光示：左股骨上段、左胫骨及腓骨中段、左耻骨、左髋臼、左髂骨翼、L5右侧横突多发骨质改变，考虑多发纤维结构不良。 

既往史：左股骨肿瘤切除术。 

诊断：多骨纤维性结构不良（ McCune-Albright综合征）（左股骨）

妇科B超

乳腺彩超

下肢全长X光

左股骨颈缩短，左髋关节间隙变窄，左股骨上段、左胫骨及腓骨中段、左耻骨、髋臼髂骨翼、L5右侧横突增粗、变形，骨质密度不均，囊状影。

胫骨X光

左胫腓骨中段多处增粗、变形，骨质密度不均，囊状影。

胫骨CT

左胫腓骨形态失常，局部膨隆，密度不均，磨玻璃样改变，囊状低密度影。

髋关节CT

左股骨上段增粗变形，轻度膨胀、骨质密度不均、磨玻璃样改变、大粗隆旁多个斑片状致密影。

左髋关节MR：

左股骨颈、粗隆间及股骨上段增粗变形、轻度膨胀、T1WI低信号，T2WI等高信号。

于2020-06-28日行左股骨截骨矫形动力髋螺钉内固定术

术中设计与透视

模板测量截骨角度30度。

如果患侧肢体短缩不多，可直接做V型截骨，折断内侧合页，外移股骨远端，可以减轻膝关节外翻畸形角度。

如果肢体短缩明显，可做2/3角度截骨，截骨块填充缺损侧，可以延长肢体。

术后复查X光

术后复查X片，肢体基本恢复等长。

总 结：

1.骨纤维结构不良可分为单骨型、多骨型及McCune-Albright综合征（MAS）。 

2.FD/MAS的诊断需结合病史、详细的查体，X线、CT、MRI等影像学检查，实验室检查可辅助诊断，必要时也可行组织活检。 

3.FD/MAS的治疗需要多学科合作，进行详细的评估以确定最佳治疗方案。 

4.双膦酸盐被推荐用于VAS>3分的持续性疼痛。 

5.手术治疗的目的是缓解疼痛、纠正畸形、预防和稳定骨折，髓内钉内固定是首选，特殊情况下可采用截骨矫形+钢板内固定。

Conclusions

FD/MAS is a rare disorder of striking complexity.Variable  tissue effects of mutant   Gαs   combined with mosaic involvement result in a uniquely broad clinical spectrum.   Clinicians  should take a systematic approach to evaluate the extent of disease involvement and initiate treatment.   Effective therapies are  available for many  extraskeletal features of MAS;   however, there is a critical  need to develop treatments capable of altering the disease course in FD.

说明：本文文字及图片由供稿单位提供，作者许树柴主任（授权好医术平台发布），仅用于学习交流，未经授权禁止转载！