双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼羟磷灰石的亲和力高，可特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、间接增加骨量，可提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；部分药物有直接抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡；可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，能增强骨转移灶对放疗的敏感性，临床可用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及并发的高钙血症及其他骨相关事件（SREs）。

（一）消化道反应

主要见于口服双膦酸盐类药物，如恶心、呕吐、反酸、纳差、消化不良、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等症状，是因药物对消化道黏膜的刺激引起的，反应程度有剂量依赖性和接触时间依赖性，多发生于高剂量、长疗程持续治疗中者。

建议：

• 空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）；

• 避免选择高剂量服用；

• 出现消化道不良反应后，对症治疗如胃、食管黏膜保护剂及加强胃排空等；

• 对症治疗后若仍不能缓解或减轻，可改用静脉注射制剂。

口服双膦酸盐类药物可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血栓药物同用会加重黏膜损伤。慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者。

（二）急性期反应

多出现在使用含氮双膦酸盐类药物，其通过抑制甲羟戊酸途径促使炎症反应代谢产物积累，激活T细胞产生致炎细胞因子，进而致急性期反应，呈剂量依赖性，主要发生于首次使用，多在用药3d内明显缓解。临床表现为骨痛、发热、疲乏、心神不宁、寒战、关节痛及肌痛等流感样症状。静脉用双膦酸盐类药物时急性期反应发生率由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠。

建议：症状明显者可用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或其他解热镇痛药物对症治疗。

（三）肾脏反应

双膦酸盐类药物可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，大多数为1级-2级且有可逆性，可能机制为其对金属离子有强吸引力（包括钙离子），可形成可溶或不可溶的复合物和聚合体，特别是大剂量药物被快速输注时（一般指时间≤15min），进而被阻滞在肾内并致肾损伤。发生肾受损的危险因素包括年龄>65岁、合并使用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、糖尿病、多发性骨髓瘤、接受含顺铂方案治疗者等，当血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加，发生率与双膦酸盐类药物的种类、间歇期长短、使用持续时间、使用途径及合并用药有关。

建议：使用前评估肾脏功能，包括既往肾脏疾病、是否合并使用肾损害的药物及血清肌酐检查；肾功能异常者，慎用或酌情减少药物剂量；定期检测血清肌酐，至少每3个月1次；出现肌酐清除率下降时，应根据下降程度调剂量；肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用；尽可能水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。

（四）颌骨坏死

双膦酸盐类药物相关的颌骨坏死（ONJ）罕见，ONJ发生率相当，主要见于大剂量注射后，及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等，长期使用会增加ONJ发生风险。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素。

建议：

• 使用前需行口腔专科检查，并处理潜在的口腔疾病，完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生状态；

• 使用期间，每6-12个月复查1次；

• 使用期间，及时处理口腔感染，尽量避免侵入性口腔科操作，若需进行牙科手术时，应尽量保守处理，减少手术操作范围，推荐进行侵入性操作前1-3个月，暂停使用静脉制剂，待口腔内伤口愈合后再继续使用酸，加用抗菌药物也有助于预防ONJ发生；

• 对有ONJ高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况，可恢复使用；

• 发生ONJ需立即停用，并进行口腔专科治疗，给予抗感染、局部理疗及手术干预等综合处理。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。骨软化者禁用。

（五）低钙血症

双膦酸盐类药物是破骨细胞骨再吸收的抑制剂，可使血清中钙和磷减少，甲状旁腺激素（PTH）明显增加并呈剂量依赖性。口服制剂低钙血症通常在开始治疗的两个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。使用双膦酸盐类药物治疗期间未补充维生素D和口服钙剂可使低钙血症的发生率升高5-6倍，若治疗前血钙低于正常水平或肾功能不全均可进一步增加低钙血症发生的风险。

建议：双膦酸盐类药物治疗期间注意每日补充适量维生素D和口服钙剂，在治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。

（六）非典型股骨骨折（AFF）

AFF是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常3年以上，中位治疗时间7年）双膦酸盐类药物有关。长期使用者（3年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。

建议：一旦发生AFF，应立即停用。

（七）眼部反应

最常见非特异性结膜炎，其他包括眼睑水肿、视神经炎或球后视神经炎、眼眶周围水肿、脑神经麻痹和眼睑下垂等，葡萄膜炎和巩膜炎是最严重的眼部不良反应。眼部不良反应可发生于静脉注射或大剂量给药时。

建议：非特异性结膜炎可根据情况选用局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。

（八）其他

如心房颤动、骨骼肌疼痛、皮肤反应（荨麻疹、皮疹、瘙痒症、扁平苔藓等）、肝损害、注射部位的轻度反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。