利尿剂治疗

在所有治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一能够最充分控制心衰液体潴留的药物，可使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退，是迅速缓解心力衰竭急性发作症状的首选药物[36]。利尿剂从19世纪40年代开始应用于心力衰竭的治疗，至今仍是急、慢性心力衰竭治疗 的基石之一。利尿剂作用机理主要是通过直接作用于肾脏对溶质和水的重吸收而遏制心衰时的水钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低心室充盈压(即前负荷)改善心功能，延缓心腔扩大的进展。

1、袢利尿剂主要通过作用于髓袢升支粗段的Na+-K+-Cl-同向转运体，降低对钠、钾、氯离子的重吸收，髓质间液渗透压亦随之降低，产生大量等渗尿液，常用的药物有：呋噻米，布美他尼，托拉噻米等[37]。袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%-25%，且能加强游离水的清除，袢利尿剂的剂量与效应呈线性关系，剂量越大，利尿作用越强。这些药理特点决定了袢利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物，特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。（1）呋塞米是临床应用最广，时间最久，也是经验最多的袢利尿剂，2014中国心力衰竭和诊断指南[38]建议起始剂量20-40mg/d，每日最大剂量120-160mg。（2）布美他尼生物利用度较高，一般0.5mg布美他尼利尿作用相当于20mg呋塞米或10mg托拉塞米，但布美他尼耳毒性及肾毒性较其他两种为重。（3）托拉塞米半衰期为3.8 h，约为呋塞米的5倍，且临床作用时间长达5～8 h，为呋塞米的3～4倍，故被认为是一种比呋塞米更为高效、安全的新型袢利尿剂。托拉塞米起始剂量10mg/d，每日最大剂量100mg。TORIC研究[39]证实，托拉塞米在慢性心衰患者中使用安全、耐受性良好，与呋塞米等利尿剂相比，病死率较低。

2、噻嗪类利尿剂作用于远曲小管抑制Na+-Cl-同向转运系统，降低氯化钠的重吸收，产生中等强度的利尿作用。常用的药物有氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、美托拉宗等[40]。噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5%-10%，但减少游离水的清除，且在肾功能中度损害（肌酐清除率<30ml/min时）失效。氢氯噻嗪100mg/d时达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增加剂量有害无利。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心力衰竭患者，氢氯噻嗪起始剂量12.5mg-25mg 1-2次/日。

3、保钾利尿剂主要作用于远曲小管末端和集合管，通过抑制钾离子和钠离子交换产生弱的利尿作用。主要有钠通道阻滞药，如氨苯蝶啶和阿米洛利，醛固酮受体拮抗药螺内酯、依普利酮。氨苯蝶啶和阿米洛利利尿作用弱，一般与其它利尿剂联合使用。越来越多的循证证据证实了醛固酮受体拮抗剂因其拮抗醛固酮与其受体结合带来的一系列心血管获益，在心衰治疗中的地位逐年提高[41-42]。新指南将“有中、重度心衰症状的患者应用醛固酮受体拮杭剂”由Ⅱa类建议上升为I类，与β受体阻滞剂和ACEI成为慢性心力衰竭基本治疗药物，合称为“金三角”[38]。因此在心衰患者中应用此类药物的目的不是作为利尿剂，所以药物剂量也不宜过大，从小剂量起始，逐渐加量，螺内酯，初始剂量10-20mg/d，目标剂量20 mg；依普利酮，初始剂量12.5 mg/d，目标剂量25～50 mg，应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。

4、近几年还有一些新型利尿剂，血管加压素受体拮抗剂如托伐普坦Tolvaptan、Conivaptan通过阻断肾脏集合管血管加压素V2受体促使水的排泄而不影响电解质。Udelson等[43]对240例心功能Ⅱ～Ⅲ级、左心室射血分数≤30%的心衰患者进行的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，托伐普坦可改善心衰患者早期症状，不加重心衰患者左心室重构，而且降低因低钠血症给心衰患者预后带来的不良影响。2014年中国心脏病学会心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗顽固性低钠血症的心衰患者。低钠血症在住院心衰患者中很常见，低钠血症增加患者的住院时间、住院期间和出院早期的死亡风险。托伐普坦可有效升高正常容量或高容量性低钠血症患者血钠浓度，从而降低心衰患者低血钠风险，改善患者的预后[44] 。

1、慢性HF患者出现水钠潴留的症状和体征时均应给予利尿剂，并且应在出现水钠潴留的早期应用利尿剂。通常从小剂量开始应用, 并逐渐增加剂量直至淤血的症状和体征改善，等病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定）后, 即可以最小有效量长期维持。在长期维持期间, 仍应根据液体潴留情况随时调整剂量，目标是以最低有效剂量维持“干体重”，体重每日减轻0.5-1.0 kg是疗效判断指标之一, 所以每日体重的变化是监测利尿剂效果和调整剂量的可靠指标。在利尿治疗的同时, 应适当限制钠盐的摄入量, 监测并补充相应丢失的电解质。

2、对于急性心衰或慢性心衰急性发作的患者，应通过对每天同一时间液体出人量、生命体征和体重的仔细测定来监测利尿剂的治疗效果。对于存在中、重度肾功能不全患者，利尿剂的作用显著减弱，需要更高的起始剂量。首剂静脉给予呋塞米后，若两小时内尿量<250ml，需追加剂量或考虑心脏排血量降低。入院4-5天中度心衰患者每天液体的负平衡宜为600ml左右，重度心衰宜为800-1000ml，体重减轻3.5-5kg为宜。

3、随着心力衰竭发病率增加，合并高龄和肾功能不全者以及急性心力衰竭患者越来越多，大剂量利尿剂使用也越来越普遍。但大剂量利尿剂的应用也存在一些不良反应：利尿剂的神经内分泌效应，袢利尿剂能够激活RAAS和SNS[45]，这两者均是导致HF进展的病理基础；利尿剂的血流动力学效应，早期研究指出HF患者长期利尿剂治疗可引起左室充盈压升高，心搏指数下降，泵功能下降，Kiely等[46]提出呋塞米可增加全身及肺血管抵抗；对肾功能的影响，不恰当的大量使用利尿剂，会导致血容量不足，明显减少肾小球滤过率，还可能导致心肾综合征[47]；电解质紊乱，袢利尿剂导致电解质紊乱（低钾、低钠、低镁等）发生率14%-60%[48]，低钾程度与利尿剂剂量直接相关，而低钾直接增加心律失常和猝死风险。Eshaghian等[49]所进行的一项长期随机对照研究表明使用利尿剂可以增加HF患者死亡危险，且袢利尿剂与HF死亡率呈剂量依赖关系。美国国立ADHF登记研究发现，肌酐水平高者使用了利尿剂比未用利尿剂病死率更高，住院时间更长[50]。美国国家心肺血液研究所开展的利尿剂优化策略治疗急性心衰评价研究（DOSE），是迄今评价急性心力衰竭患者利尿治疗的最大规模的前瞻、随机、对照研究[51]。该研究发现ADHF伴水潴留的患者给予静脉大剂量（是平时口服剂量的2.5倍）或小剂量（和平时口服剂量相同）呋塞米，采用静脉推注（每12小时一次）或持续静脉点滴，在72小时改善患者症状和对肾功能影响等主要终点和次要终点方面均无显著差异，在60天内死亡、再次住院或到急诊科就诊（复合终点）方面并无显著差异。同时研究发现，治疗72小时后大剂量呋塞米组与小剂量组相比临床症状有进一步改善的趋势，部分反应水钠潴留的次级指标，如纯容量丢失和体重变化，在大剂量组改善也更明显，而且大剂量呋塞米并没有导致肾功能的显著恶化，这些结果表明，在ADHF的处理中大剂量呋塞米方案可能比小剂量更具优势。

利尿剂抵抗的处理

临床上常常遇到在应用大剂量利尿剂也出现利尿效果降低或失效，称之为利尿剂抵抗。其诊断标准尚未统一。一般认为利尿剂抵抗的定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态[52]。其在心衰患者中的发生率约为1/3。多数学者同意利尿剂抵抗是指每日静脉呋塞米剂量≥80mg 或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量(0.5～1.0ml·kg-1·h-1 )。也有学者认为利尿剂抵抗是指在适宜的剂量下，体重减少不能达到每天0.5～1kg[53-54]。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见，并与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关[55]。临床上存在两种类型的利尿剂抵抗，短期抵抗即“制动现象”，指初始使用利尿剂即导致反应性下降；长期抵抗指长期接受利尿剂治疗的心衰患者，随着HF的进展出现利尿剂作用减弱或消失。

利尿剂抵抗发生的原因和机制[56-58]：

心衰时患者存在不同程度肠管水肿、胃肠淤血及小肠低灌注等症状，会导致利尿剂吸收延迟、吸收率降低及阈剂量到达时间延后，进而造成利尿剂在组织内的浓度推迟，导致峰值达到时间增加，促使利尿阈值提升而降低最大利尿效用，袢利尿剂的药物动力学发生变化，需增加剂量以达到利尿目的。

当饮食不当（如高盐饮食）时可导致大量钠盐在利尿后被重吸收，利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱。研究表明健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6～24h钠盐重吸收显著增加，且完全抵消呋塞米的利尿效应。

尿素清除率下降较肌酐清除率下降更明显提示血管内容量不足，要在临床上区别利尿剂和扩血管治疗所致的血管内容量不足与心衰所致的心排出量下降较困难，进行肺动脉压、肺静脉压或左心房压的监测有利于进行鉴别。此外，血管扩张剂可扩张中心和周围血管导致血液流离肾脏，导致肾血流量降低，引起利尿效力下降。

严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害，有些患者发展成心肾综合征[59]。心功能不全患者的肾脏灌注减少，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）等过度激活，使周围及肾内血管收缩，肾血流进一步减少，肾脏缺血缺氧，肾小球滤过率下降，造成进行性肾结构及功能损害，临床表现为钠水潴留。同时由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子-Na+协同转运体）能力下降，袢利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。

长期使用利尿剂或因心衰引起口干提升而增加摄水量，进而引发低钠血症，该病症会使远曲小管钠盐的转运力降低，同时会出现继发性醛固酮的分泌异常，后种情况会引起严重的钠潴留，使患者利尿效用弱化。

袢利尿剂给药的次数不合适就可能导致大量利尿后的钠潴留发生，尤其在未限制饮食中钠摄入的患者更常见[60]。在长期应用袢利尿剂的动物模型中，可观察到远端小管显著肥厚，远曲小管肥厚增强了钠的重吸收，相应引起利尿剂反应减弱[61]。

袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合才能发挥生物学作用，慢性心力衰竭患者由于长期肠道低灌注和肠壁水肿，引起肠道吸收功能障碍，摄入蛋白量减少，血清白蛋白合成原料不足可促进低蛋白血症的发生。另外，慢性心力衰竭患者由于长期静脉压力升高，肝静脉回流受阻，往往合并淤血性肝硬化；心排血量减少，造成缺血性肝损害，导致肝脏结构及功能的变化，也会使肝脏合成蛋白功能下降。当心力衰竭患者出现低白蛋白血症时，结合的利尿剂减少，利尿作用会相应减弱，从而出现利尿剂抵抗。

此外，利尿剂抵抗的常见的原因还有同时应用了其他药物，如非类固醇抗炎药（阿司匹林），减弱利尿剂的效力。阿司匹林或其他非甾体类抗炎药可抑制前列腺素合成，并且能减少肾脏血流量，降低利尿剂在肾小管中的浓度，从而导致利尿作用减弱[62]。另外，与呋塞米有相同转运途径的药物（如丙磺舒、青霉素等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，呋塞米在Henle's袢中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然袢利尿剂的生物学活性没有发生改变，但相同剂量下的利尿效果却明显下降。

这与利尿剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和交感神经系统（SNS），减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。

在确认存在利尿剂抵抗之前, 必须注意先除外可纠正的因素：如改善患者的依从性，调整饮食中钠和水的摄入量，避免应用非甾体类抗炎药等。

临床常用的对抗利尿剂抵抗的方法

1、限制钠、水的摄入。(1) 限钠：心力衰竭患者的潴钠能力明显增强，限制钠盐摄入对于恢复钠平衡很重要。钠盐摄入：轻度心力衰竭患者应控制在2～3g/d，中至重度心力衰竭患者应＜2g/d。(2) 限水：严重低钠血症(血钠＜130mmol/L)者，液体摄入量应＜2L/d[35]。

2、避免应用非甾体类抗炎药物。慢性心力衰竭患者应尽最避免使用非甾体抗炎药，对于那些必须行抗血小板治疗的慢性心力衰竭患者，应尽量减少阿司匹林用量或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗。

3、联合应用利尿剂或换用其他袢利尿剂。同时应用作用于肾单位不同部位(远端小管或近端小管)的利尿剂和袢利尿剂可产生相加或协同作用。已证实在CHF患者加用氢氯噻嗪、美托拉宗或乙酰唑胺，可有效解除利尿剂抵抗[63]。在循环中醛固酮水平升高时，集合管利尿剂（如螺内酯）单用或联合应用袢利尿剂可取得很好的效果。联合用药方案包括：呋塞米联用双氢克尿噻( 25～100mg/d)、氯噻酮( 500～1000mg/d) 、美托拉宗( 2.5～10mg/d)，联合阿米洛利的剂量为5～10mg/d，联合螺内酯时应采用其利尿剂量(40～120mg/d)[64]。此外，将呋塞米换为布美他尼或托拉塞米也有一定的效果。值得注意的是，如果袢利尿剂的某一个剂量不能达到有效的利尿效果，通常不是增加应用的频次，而是需要增加单次用药的剂量。

4、持续输注利尿剂。由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反弹。Dormans等[65]比较持续输注较大剂量呋塞米与相同总剂量弹丸式注射的效果，结果发现持续输注法在尿排量、钠盐排泄等方面均显著高于弹丸式注射法。Pivac等[66]也证实连续输注呋塞米要比弹丸式给药的利尿作用更为显著，对于中、重度心衰患者是一种合适的方法。通常，呋塞米持续静脉滴注的剂量为0.1～0.75mg·kg-1·h-1；静脉滴注呋塞米的剂量可根据肾功能水平进行调整。

5、换用或在使用袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂。常规利尿剂会导致神经内分泌激素激活并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，所以对于失代偿性心力衰竭患者低钠血症的治疗比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素Ｖ2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留有效方法，并减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量和改善充血相关症状。该药不但可单独应用，亦可与袢利尿剂合用。研究表明，此药加用后第1 天即可见到明显利尿效果；其剂量以7.5～30mg/d为宜，一般疗程为7～14d。但与袢利尿剂联合应用时，一般不超过15mg/d。

6、应用改善肾血流的药物。短期应用小到中等剂量的多巴胺(2～10μg·kg -1·min -1 )。小剂量多巴胺可兴奋肾血管等的多巴胺受体及心肌β1受体，引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提高肾小球滤过率，并有直接兴奋心肌、增强心肌收缩力的作用，与利尿剂联合应用可明显增加尿量。这一策略尤其适合于伴有血压偏低的左室收缩功能降低的心力衰竭患者。Elkayam[67]等的一项研究显示，多巴胺可改善慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学。此外，在血压正常的心力衰竭患者，静脉小剂量应用硝普钠、硝酸甘油、多巴酚丁胺等药物也可减轻心脏前后负荷，改善心功能，增加肾脏血流量，从而达到增强利尿剂效果的作用。

7、奈西立肽。慢性心力衰竭利尿的患者可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。因此，重组人脑利尿钠肽(奈西立肽)具有扩张动、静脉血管与利尿作用，通过减轻前负荷以改善呼吸困难，通过降低后负荷以增加心输出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量，是改善肾血流动力学和加强利尿的有效药物。多项临床研究的结果表明，奈西立肽可以短期改善症状和血流动力学变化[68-69]。对于急性失代偿性心力衰竭患者，首先按1.5～2.0μg /kg 给予缓慢静脉冲击(推注时间最好＞1 min)，之后按0.0075～0.0100μg·kg-1·min-1剂量静脉滴注。对于血压偏低者可以不给予负荷量；最大维持量可以达到0.015～0.030μg·kg-1·min-1 ；连续用药可视情况达5～7d。

8、提高血浆渗透压(包括胶体和晶体渗透压)。提高胶体渗透压可通过静脉输注白蛋白或血浆实现。荟萃分析表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24h。静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。在一项随机单盲研究中[70]，60例难治性重度心力衰竭患者分为2组。第一组静脉使用呋塞米500～1000mg+150ml高渗盐水(1.4%～4.6%氯化钠溶液)，在30min用完，2次/d。第二组静脉单用呋塞米500～1000mg，30min用完，2次/d，结果第一组的利尿作用增强及血钠升高，而第二组的肌酐水平升高和住院时间延长。给予高渗盐水后，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS 系统及交感神经激活，从而克服利尿剂抵抗。

9、超滤。超滤用于治疗顽固性心力衰竭已有多年的历史。2012年欧洲心力衰竭治疗指南及2013 年美国心力衰竭治疗指南均将超滤列为心力衰竭治疗的Ⅱb 类适应证，建议有明显的容量超负荷患者，或对药物治疗无效的顽固性心力衰竭，用以缓解淤血症状和液体潴留。而2014 年中国心力衰竭诊治指南则将超滤列为Ⅱa 类适应证，认为对于有容量负荷过重且对利尿剂无反应或抵抗的患者可以采用超滤的方法移除过多的潴留液体[38]。超滤不但可以有效地移除潴留的液体、迅速改善患者心力衰竭相关的症状，还可以改善患者对利尿剂的反应[71]。对于部分患者，腹膜透析也是可做的选择，尤其适用于长期利尿剂抵抗或合并慢性肾功能不全的患者。特别是近10年来心力衰竭超滤技术的进步，为临床提供了更好的治疗工具，开启了超滤治疗心力衰竭的新时代。

血液超滤治疗

血液超滤机械脱水纠正液体潴留已有30余年历史，血液超滤是治疗钠水潴留的“金标准”，采用超滤技术有效处理液体潴留显示了良好的临床前景。与肾小球滤过原理类似，在超滤泵负压吸引下，利用滤器半透膜两侧建立的压力梯度滤出水分及中小分子物质，血浆蛋白和血细胞不能透过滤膜孔而被留存，形成超滤液。透析机或床旁血液滤过设备，主要是为清除代谢终产物设计，不适合心力衰竭的病理生理，加之血液滤过设备操作技术要求高，昂贵的成本等因素，难以在心内科临床广泛开展。近10年来，用于治疗心力衰竭的超滤设备和技术取得了重大进步。这些新技术包括工作在10-50ml/min的低流量蠕动泵、膜面积0.1-0.3m2的小滤器、更低的体外循环容量（33-65ml）、经外周浅表静脉建立体外循环等[72-75]。体外循环的血液流量会增加循环负荷，对于心功能已经丧失储备能力的心力衰竭患者，应避免任何额外增加心脏负荷的因素，传统的血液滤过设备血流量为100-300ml/min，不适合心力衰竭的超滤治疗。研究表明，体外血流量占心排量的2%以下时，对于循环的不良影响小，可以忽略不计。因此适合心力衰竭超滤治疗的血泵速度要小于50ml/min。采用小膜面积滤器（0.1-0.3m2），并配合内径更小的体外循环管路，在较低的血泵流量时能保证较快的血流速度。在适当的抗凝前提下，避免低血流引起的凝血风险。条件良好粗大的浅表静脉（如肘正中静脉、头静脉等），能满足30ml/min的血流量，为经过浅表静脉建立体外循环提供了可能。这些技术进步大大简化了操作流程，从技术上保障了治疗安全，不需要置换液和透析液，适宜在普通病房由心内科完成治疗，降低了人力成本，为解决容量负荷提供了新的工具。

超滤有其独特的优势，能可控可预测地减低容量负荷、清除钠的量更多、没有电解质紊乱、减轻神经内分泌激活、恢复利尿剂疗效（利尿剂“休假”）。临床上可根据患者的实际液体负荷状态，由临床医师决定脱水速度和脱水总量，Bart[71]称超滤是纠正心力衰竭容量超负荷的“金标准”。超滤液钠浓度与血浆相等，各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆，因此超滤的排钠量更多，排钠能力强于利尿剂。UNLOAD研究是迄今最大规模的评价超滤治疗的ADHF随机对照试验[76]。该研究共28个中心参加，入选200例收缩期心力衰竭住院患者，结果显示：超滤组比常规治疗组体质量降低更多［(5.0±3.1)kg vs (3.1±3.5)kg，P= 0.001］，呼吸困难缓解两组相似。超滤组90d再住院率更低。安全指标方面，超滤组低血钾更少，出院时肌酐升高的比例两组相似，研究表明超滤在降低体质量和减少再住院等终点指标上，优于常规药物治疗。对于CHF远期转归，超滤明显减少再住院和对医疗资源的占用。

超滤治疗的适应症

容量超负荷是心力衰竭患者常见和突出的问题，控制液体潴留，做好容量管理是治疗成功的关键。在临床工作中要有效准确的监测患者的容量负荷情况，指导患者转变生活方式，合理应用利尿剂减轻液体潴留，预防和处理利尿剂抵抗问题，并积极安全的采用超滤方法，快速的减轻容量超负荷，通过这些综合的治疗方案，缓解患者症状，缩短住院时间，减少再住院次数，延长患者生存时间。